《Materials Today Bio》：Triple-emulsion microfluidic Core–Shell hydrogel microcapsules for oral pentoxifylline Delivery: Ameliorating colitis and rebalancing gut microbiome
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本研究针对炎症性肠病（IBD）治疗中己酮可可碱（PTX）口服生物利用度低、靶向性差的问题，开发了基于三重乳液模板的pH响应型核壳水凝胶微胶囊（PHM）。该体系通过PAA–PEGDA外壳的碱性pH触发膨胀压缩中间油层，实现PTX在结肠部位的控释。动物实验表明，PHM能显著缓解DSS诱导的结肠炎症状（疾病活动指数降低38.5%），抑制促炎因子（IL-1β降低40%，IL-6降低66.2%），并调节肠道菌群平衡。该研究为IBD的靶向治疗提供了新材料策略。
炎症性肠病（IBD）作为一种慢性复发性肠道炎症性疾病，长期以来困扰着全球数百万患者。传统治疗方法如氨基水杨酸盐、皮质类固醇等虽能暂时缓解症状，却常伴随显著副作用，且因非特异性抗炎机制导致疗效有限。更棘手的是，许多有潜力的药物因在胃肠道环境中稳定性差、难以靶向病变部位而无法充分发挥作用。己酮可可碱（PTX）便是一例——这种甲基黄嘌呤衍生物虽已证实具有抗炎、免疫调节和改善微循环的功效，但其口服后半衰期短、易被胃酸降解，且缺乏对炎症肠组织的靶向能力，严重限制了其临床应用。如何让药物"精准投递"到结肠炎症部位，成为研究人员亟待破解的难题。
在这一背景下，韩国釜山浦项国立大学的研究团队在《Materials Today Bio》上发表了一项创新研究，他们巧妙利用微流控技术开发了一种智能药物递送系统——装载PTX的核壳水凝胶微胶囊（PHM）。这种微胶囊采用三重乳液模板法制备，具有独特的"水凝胶核-油层-水凝胶壳"结构，能在胃部酸性环境中保持稳定，却在结肠碱性环境下智能释放药物，实现了真正的结肠靶向递送。
研究团队通过微流控技术制备高度均一的三重乳液滴，再经光聚合形成聚丙烯酸-聚乙二醇二丙烯酸酯（PAA–PEGDA）外壳与PEGDA核心的微胶囊，中间由薄油层分隔。该设计巧妙利用PAA的pH响应特性：在胃部酸性环境中外壳保持稳定，保护药物不被降解；当微胶囊到达pH较高的结肠区域时，PAA链电离导致外壳膨胀，压缩中间油层并引发其破裂，从而控制PTX在目标部位释放。
为验证PHM的疗效，团队建立了葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎模型。实验结果令人振奋：与游离PTX相比，PHM治疗组疾病严重程度显著减轻，疾病活动指数评分降低约38.5%，结肠长度得到恢复，巨噬细胞浸润减少。在分子水平上，PHM有效抑制了结肠炎症反应，使关键促炎细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平分别下降40%、66.2%和36.2%。更引人注目的是，PHM还能调节失衡的肠道微生物组，促进有益菌群如拟杆菌和PAC001120_s的恢复，展现了其多靶点治疗潜力。
主要技术方法
研究采用玻璃毛细管微流控装置制备三重乳液模板，通过调控各相流速精确控制微胶囊尺寸和壳厚度。利用光聚合法固化PEGDA基水凝胶，形成核壳结构。通过体外释放实验模拟胃肠道环境（人工胃液pH 2.0，人工肠液pH 7.5）验证pH响应释放特性。采用DSS诱导的ICR小鼠结肠炎模型评估疗效，通过组织学分析、免疫荧光、Western blot、qPCR等技术检测炎症指标，并通过16S rRNA测序分析肠道菌群变化。
pH响应水凝胶微胶囊用于靶向给药
研究人员通过系统评估证实了PHM的pH响应特性。在模拟胃酸环境中，微胶囊保持结构完整，4小时内药物释放可忽略不计；而转移至模拟肠液后，PAA–PEGDA外壳在碱性pH下发生溶胀，在180秒内通过压缩效应促使油层破裂，实现可控释放。释放动力学符合Korsmeyer–Peppas模型（n=1.31），表明释放机制非简单扩散，而是由pH触发的溶胀过程主导。
核壳水凝胶微胶囊增强PTX结肠靶向与缓释
体内分布研究显示，PHM显著改善了PTX的药代动力学特性。游离PTX在给药后1小时即于胃和小肠达到峰值浓度，6小时后基本清除；而PHM组则呈现明显的缓释和靶向特性：1小时主要滞留于胃部，3-6小时逐渐向小肠和结肠转移，12小时后结肠仍维持较高药物浓度。这种时空分布特性与胃肠道转运动力学吻合，确保了PTX在病变部位的富集。
PHM在减轻IBD症状方面的疗效
在DSS诱导的结肠炎模型中，PHM表现出显著的治疗效果。与模型组相比，PHM治疗使体重恢复率达14.2%，优于游离PTX组（7.1%）。同时，PHM有效缓解了结肠缩短、脾脏肿大等病理变化，组织学评分显著改善。特别值得注意的是，即使仅使用10 mg/kg的低剂量PTX（相当于103个微胶囊/mL），PHM的疗效仍与临床标准药物5-ASA（200 mg/kg）相当，展现了明显的剂量节约优势。
PHM减轻DSS诱导的小鼠IBD模型中的结肠炎症
机制研究表明，PHM通过多途径发挥抗炎作用。免疫荧光分析显示，PHM显著减少了结肠组织F4/80+巨噬细胞的浸润。在分子水平上，PHM抑制了NF-κB信号通路的活化，降低了COX-2和iNOS的表达。同时，关键促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）和Toll样受体（TLR-4、TLR-5、TLR-9）的mRNA表达均被显著抑制。血清生化指标（AST、ALT、LDH）的改善进一步证实了PHM的系统性保护作用。
PHM有助于平衡和增强肠道微生物组的组成
肠道微生物组分析揭示了PHM的另一重要机制。α多样性分析显示，PHM处理恢复了DSS诱导的微生物丰富度（Chao1指数）下降。在门水平上，PHM调整了厚壁菌门与拟杆菌门的比例，恢复了微生物平衡。特别值得注意的是，PHM显著降低了炎症相关菌群拟杆菌的丰度，同时促进了有益菌群PAC001120的生长，这些变化与肠道屏障功能改善和抗炎环境形成密切相关。
这项研究不仅开发了一种新型口服药物递送平台，更展示了材料设计与疾病治疗深度融合的巨大潜力。PHM的成功研制为IBD治疗提供了新思路：通过智能材料实现药物的精准递送，同时调控炎症反应和微生物组，达到多靶点治疗的效果。尽管在长期安全性、规模化生产等方面仍需进一步探索，但这种基于微流控的精准药物递送策略，无疑为未来胃肠道疾病治疗开辟了新的方向。
