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本综述系统探讨了细胞器蛋白质稳态在衰老与疾病中的核心作用，指出维持细胞核、线粒体、内质网、高尔基体、溶酶体等膜结合细胞器以及应激颗粒、核 speckles 等无膜细胞器的功能完整性对延缓衰老及相关疾病至关重要。文章重点分析了年龄相关的细胞器功能障碍如何通过破坏蛋白质稳态（proteostasis）、诱发细胞应激反应失调，进而导致神经退行性疾病（NDs）、癌症等年龄相关病变，并讨论了通过调控细胞器稳态促进健康衰老的潜在治疗策略。
细胞通过精密调控的蛋白质稳态机制维持不同亚细胞区室的蛋白质组完整性，这些机制包括蛋白质合成、折叠、运输和降解。在衰老过程中，细胞器的组成、形态和功能逐渐受损，导致受损蛋白质积累和功能丧失，进而促进年龄相关疾病的发生。
膜结合细胞器
细胞核是细胞中最大且高度结构化的细胞器，其蛋白质稳态依赖于分子伴侣、泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬机制。衰老伴随核膜结构改变、核纤层蛋白（如lamin B1）表达下降和核孔复合体（NPCs）功能受损，影响核质运输并导致蛋白质聚集。DNA损伤反应（DDR）能力随年龄下降，而分子伴侣如HSP90通过稳定DNA修复蛋白在维持基因组稳定性中发挥关键作用。端粒缩短和染色质组织紊乱进一步加剧核蛋白质稳态失衡。
线粒体作为能量代谢中心，其蛋白质稳态依赖于蛋白质导入复合体（如TOM/TIM复合体）、分子伴侣（如mtHsp70、mtHsp60）和蛋白酶（如LON、ClpXP）的共同调控。衰老时线粒体蛋白质导入机制功能下降，分子伴侣和蛋白酶表达减少，导致未折叠蛋白反应（mtUPR）激活障碍和活性氧（ROS）积累。线粒体肽酶（如PITRM1、PreP）功能缺陷与β-淀粉样蛋白（Aβ）在线粒体内的积累相关，促进阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病。
内质网（ER）是蛋白质合成、折叠和修饰的核心场所，其稳态通过未折叠蛋白反应（UPR）的三个分支（PERK、IRE1、ATF6）维持。衰老导致ER形态改变、分子伴侣（如BIP、PDI）减少和UPR信号迟钝，进而引发ER应激。饮食限制（DR）可通过增强ER应激反应延长寿命，而mTOR信号通路调控的ER生物合成与细胞衰老密切相关。ER与线粒体接触点（ERMCS）的功能在衰老过程中失调，影响脂质和钙离子稳态。
高尔基体负责蛋白质的加工和分选，其结构完整性依赖于v-ATP酶介导的pH梯度和锌离子稳态。衰老伴随高尔基体碎裂和蛋白质分泌异常，与神经退行性疾病中蛋白质聚集密切相关。例如，AD患者脑中Tau蛋白过度磷酸化可通过Cdk-5介导的高尔基体锚定蛋白磷酸化引发其结构紊乱。
溶酶体是降解和回收生物大分子的关键细胞器，其酸性环境（pH 4.5–5）和水解酶活性随年龄下降。自噬-溶酶体通路功能障碍导致错误折叠蛋白质和受损细胞器积累，而溶酶体膜V-ATP酶活性降低会进一步破坏线粒体功能。溶酶体贮积症和神经退行性疾病中均观察到的溶酶体pH值升高和酶活性丧失，凸显其在年龄相关病变中的核心地位。
无膜细胞器
应激颗粒（SGs）和处理小体（PBs）是细胞质中动态的核糖核蛋白复合体，通过液-液相分离（LLPS）形成。衰老和慢性应激导致SGs异常固化，招募TAR-DNA结合蛋白43（TDP-43）、肉瘤融合蛋白（FUS）等RNA结合蛋白（RBPs），促进肌萎缩侧索硬化症（ALS）等疾病中的蛋白质聚集。在秀丽隐杆线虫中，SGs可通过AMPK-eEF2K通路响应饮食限制，进而调控寿命。
核仁是核糖体生物发生的中心，其体积与衰老密切相关。长寿动物模型中核仁体积减小、核糖体生成减少，而过表达核仁蛋白抑制因子NCL-1可延长寿命。核仁还作为蛋白质质量控制区室，通过隔离错误折叠核蛋白应对应激。
核斑（NSs）是参与RNA加工和转录调控的无膜核体，其核心支架蛋白SON和SRRM2的年龄相关性减少导致NS结构破坏和mRNA剪接异常。在tau蛋白病和亨廷顿病（HD）中，致病蛋白聚集物与NS蛋白相互作用，破坏其动力学功能。此外，核纤层蛋白A缺失导致的m6A甲基转移酶METTL3/METTL14从NSs易位，与年龄相关的认知衰退密切相关。
综上所述，细胞器蛋白质稳态的维持是健康衰老的关键。未来研究通过揭示细胞器间通讯机制和开发针对特定蛋白质稳态通路的干预策略，可能为延缓衰老和相关疾病提供新途径。
