《The FASEB Journal》：Cardiomyocyte-Derived USP20 Attenuates Diabetic Cardiomyopathy by Facilitating the Degradation of STING and Mitigating STING-Mediated Inflammation
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本研究揭示了去泛素化酶USP20（Ubiquitin-specific peptidase 20）通过其活性位点C154对自噬接头蛋白p62进行去泛素化，进而促进干扰素基因刺激因子STING（stimulator of interferon genes）通过自噬通路降解，最终减轻糖尿病引发的心肌炎症、改善心室重构和心功能衰竭。该发现为糖尿病心肌病（DbCM）的治疗提供了新的靶点。
引言：糖尿病心肌病的治疗新靶点探索
糖尿病心肌病（DbCM）作为一种独立于冠状动脉疾病和高血压的心肌病变，其治疗手段仍十分有限。近年来，蛋白质泛素化修饰及其逆转过程——去泛素化，被证实参与心血管疾病的发生发展。本研究聚焦去泛素化酶USP20在DbCM中的作用，发现其在糖尿病心肌组织中表达下调，可能通过调控关键炎症通路参与疾病进程。
方法：多维度验证USP20的心肌保护机制
研究采用心肌细胞特异性USP20条件性敲除（USP20CKO）小鼠模型，结合高脂饮食/链脲佐菌素（HFD/STZ）诱导的2型糖尿病模型。通过超声心动图、组织染色、分子生物学技术及液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析，系统评估USP20对心脏功能、炎症反应和分子机制的影响。细胞实验采用高糖（HG，35 mM）联合棕榈酸（PA，500 μM）处理模拟糖尿病环境。
结果1：USP20在糖尿病心肌中的特异性下调
单细胞RNA测序显示USP20主要表达于心肌细胞。在糖尿病小鼠心肌组织和HG/PA处理的HL-1心肌细胞中，USP20的mRNA和蛋白水平均显著降低。心肌细胞特异性USP20缺失加剧了糖尿病小鼠的心室重构和心功能损伤，表现为射血分数（EF）、短轴缩短率（FS）下降，心肌肥厚和纤维化加重。
结果2：USP20与STING的直接相互作用
Co-IP联合LC-MS/MS筛选发现USP20与STING存在直接结合。结构域分析表明，USP20通过其催化结构域（USP domain）与STING相互作用。在糖尿病条件下，USP20缺失导致心肌组织STING蛋白积累。
结果3：USP20通过自噬通路降解STING
环己酰亚胺（CHX）追踪实验显示USP20过表达加速STING降解，且该过程可被自噬抑制剂（3-MA、CQ）阻断，而非蛋白酶体抑制剂（MG132）。免疫荧光证实USP20促进STING与自噬标志物LC3的共定位。自噬诱导剂EBSS可协同USP20增强STING清除。
结果4：USP20通过去泛素化p62调控STING降解
USP20与自噬接头蛋白p62结合，形成USP20-p62-STING三元复合物。干扰p62表达可逆转USP20介导的STING降解。进一步实验表明USP20通过其活性位点C154去除p62的K63连接泛素链，而突变体USP20C154A丧失该功能。p62的去泛素化增强其作为自噬受体的活性，促进STING向自噬体的募集和降解。
结果5：USP20-STING轴调控心肌炎症
USP20过表达抑制HG/PA诱导的STING-TBK1-IRF3通路活化，降低IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子mRNA水平。相反，USP20敲低则加剧炎症反应。在体实验证实USP20CKO糖尿病小鼠心肌炎症因子表达显著升高。
结果6：STING抑制剂验证治疗潜力
在db/db小鼠模型中，心肌特异性过表达USP20或使用STING抑制剂C-176均能改善心功能、减轻心肌纤维化和炎症。但二者联合使用未产生叠加效应，表明USP20的心肌保护作用主要通过抑制STING通路实现。
讨论：USP20-p62-STING轴的理论与临床意义
本研究首次揭示USP20通过去泛素化p62，促进STING经自噬通路降解，从而抑制糖尿病心肌的炎症反应。该机制不同于已知的NLRP3或NF-κB调控途径，提出了DUBs调控天然免疫的新模式。USP20的激活策略可能为DbCM提供新的治疗方向，但其组织特异性表达和多效性需进一步研究。
结论：USP20作为糖尿病心肌病治疗新靶点
USP20通过其活性位点C154去泛素化p62，驱动STING的自噬降解，减轻糖尿病引发的心肌炎症和心室重构。这一发现不仅深化了对泛素化编码重编程的理解，也为糖尿病心肌病的精准治疗提供了新靶点。
