《The FASEB Journal》：Sepsis: Heterogeneity, Immunopathology, and Advances in Therapeutic Strategies
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这篇综述系统阐述了脓毒症（Sepsis）的异质性特征、免疫病理机制及治疗新进展。文章深入探讨了Sepsis-3定义下的宿主反应失调、免疫细胞功能状态（如巨噬细胞极化、T细胞耗竭）、关键通路（NF-κB、STAT3）及器官损伤机制（急性呼吸窘迫综合征/ARDS、急性肾损伤/AKI），并总结了基于临床数据、转录组和代谢重编程（如乳酸介导的组蛋白乳酰化/H3K18la）的亚表型分类策略，为靶向治疗和精准医学提供新视角。
脓毒症的异质性挑战与免疫病理机制
脓毒症被定义为宿主对感染的反应失调导致的危及生命的器官功能障碍（Sepsis-3标准）。其高死亡率与临床、微生物及免疫层面的显著异质性密切相关，这阻碍了有效疗法的开发。近年来，通过机器学习对临床数据或转录组进行分析，已识别出多种脓毒症亚表型，如基于循环淋巴细胞转录组的脓毒症反应特征（SRS1/SRS2）和MARS分型（Mars1–Mars4），以及基于炎症状态的“高炎症”与“低炎症”亚型。这些分类有助于理解患者差异化的疾病轨迹和治疗反应，推动精准医疗在脓毒症中的应用。
影响因素与诊断特征
脓毒症的诊断依赖序贯器官衰竭评估（SOFA）评分和乳酸水平等指标，但缺乏高特异性生物标志物。年龄、合并症（如血液系统恶性肿瘤）、代谢变化（如乳酸积累）和表观遗传修饰（如m6A甲基化、组蛋白乳酰化）均可影响病程。例如，乳酸通过GPR81/H3K18la/METTL3/ACSL4轴促进肺泡上皮细胞铁死亡，加重急性肺损伤（ALI）；而尿液中NGAL、KIM-1等生物标志物有望用于急性肾损伤（AKI）的早期预测。
主要器官损伤机制
脓毒症常引发多器官衰竭：
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急性呼吸窘迫综合征（ARDS）：以肺泡-毛细血管屏障损伤、中性粒细胞浸润和炎症因子风暴为特征，病理表现为弥漫性肺泡损伤。
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急性肝衰竭（ALF）：库普弗细胞功能失调、线粒体障碍及凋亡通路激活导致肝细胞大量死亡。
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急性肾损伤（AKI）：炎症细胞浸润与细胞死亡通路共同驱动肾功能恶化。
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脑功能障碍：脓毒症相关脑病（SAE）涉及小胶质细胞激活、NLRP3炎症小体及细胞因子介导的神经毒性，导致长期认知缺陷。
免疫细胞在脓毒症中的双重角色
脓毒症免疫应答分为早期高炎症和后期免疫麻痹阶段：
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巨噬细胞：通过M1/M2极化调控炎症平衡。例如，TP53诱导的糖酵解和凋亡调节因子（TIGAR）通过增强TAK1磷酸化加剧脓毒症，而CD169+巨噬细胞通过IL-10发挥保护作用。
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中性粒细胞：胞外诱捕网（NETs）形成在清除病原体的同时也可加重组织损伤，如ALDH2 rs671突变促进NETosis，恶化ARDS。
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T细胞与B细胞：广泛凋亡及耗竭（如PD-1上调）导致免疫抑制。调节性浆细胞（PD-L1+CD138+）等亚群可能改善预后。
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肠道微生物群：真菌代谢物苯基丙酮酸（PPA）或色氨酸代谢物可通过激活AhR增强巨噬细胞杀菌功能，影响宿主生存率。
治疗策略与展望
当前管理以早期抗生素、液体复苏和源头控制为主。免疫调节疗法如皮质醇、他汀类药物疗效存在异质性，而靶向训练免疫、抑制检查点分子（如SIGLEC5）或表观遗传调控因子（如ALKBH5）成为新方向。吸入肝素等局部抗凝疗法在ARDS中显示潜力。未来需结合亚表型分层开发个体化疗法，并通过优化动物模型 bridging 基础研究与临床转化缺口。
