《Neurobiology of Disease》：Activating the vlPAG-LC neural pathway alleviates neuropathic pain and comorbid anxiety-like behaviors through distinct projections
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本研究针对神经病理性疼痛及其共病焦虑的治疗难题，通过化学遗传学技术激活vlPAG-LC神经通路，发现该通路可通过脊髓背角α2-肾上腺素能受体介导镇痛效应，并通过LC-ACC三级通路发挥抗焦虑作用，为疼痛-情感共病障碍提供了新的神经环路治疗靶点。
在全球范围内，有超过7%的人口正遭受着神经病理性疼痛的折磨。这种慢性疼痛不仅带来持续的身体痛苦，更常伴随着焦虑、抑郁等情绪障碍，严重损害患者的生活质量。然而，由于发病机制复杂，目前的治疗方法往往效果有限，且容易产生药物依赖和耐受性等副作用。因此，探索神经病理性疼痛及其共病情感障碍的神经机制，寻找新的治疗靶点，成为疼痛研究领域的迫切需求。
以往研究表明，脑干中的腹外侧导水管周围灰质（ventrolateral periaqueductal gray, vlPAG）作为下行疼痛调控系统的关键枢纽，在疼痛处理中发挥重要作用。vlPAG接收并整合上游的疼痛信息，通过向下游的吻侧腹内侧延髓（rostroventral medulla, RVM）或蓝斑核（locus coeruleus, LC）发出投射，参与对疼痛的下行调控。虽然vlPAG-RVM通路在神经病理性疼痛中的作用已被广泛研究，但vlPAG-LC神经通路在调节神经病理性疼痛及相关共病中的作用尚不清楚。
在这项发表于《Neurobiology of Disease》的研究中，第四军医大学的研究团队通过综合运用神经追踪、化学遗传学、电生理记录和行为学分析等技术，系统探讨了vlPAG-LC神经通路在神经病理性疼痛和焦虑样行为调节中的具体作用及其神经机制。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：利用保留性坐骨神经损伤（spared nerve injury, SNI）小鼠建立神经病理性疼痛模型；通过病毒追踪技术（包括狂犬病毒跨单突触追踪）解析vlPAG-LC-ACC神经通路连接；运用化学遗传学（DREADDs）特异性调控特定神经通路活性；采用膜片钳技术记录神经元电活动；并通过von Frey纤维丝测试、高架十字迷宫和旷场实验等行为学方法评估疼痛阈值和焦虑样行为。
3.1. SNI小鼠中vlPAG-LC神经通路的兴奋性增强
通过神经追踪技术，研究人员首先证实了vlPAG与LC之间存在直接的神经连接。在SNI模型小鼠中，他们发现vlPAG中FOS阳性神经元数量显著增加，表明vlPAG神经元兴奋性升高。进一步通过逆行追踪结合FOS染色发现，vlPAG中投射到LC的神经元在SNI小鼠中活性增强。电生理记录结果显示，SNI小鼠vlPAG投射到LC的神经元的自发兴奋性突触后电流（sEPSCs）频率增加，配对脉冲比率（PPR）降低，证实了vlPAG-LC神经通路在神经病理性疼痛状态下活性增强。
3.2. 激活vlPAG-LC神经通路在SNI小鼠中产生镇痛和抗焦虑效应
通过化学遗传学方法特异性激活vlPAG-LC神经通路，研究人员发现这能够显著缓解SNI小鼠的机械性痛觉超敏和焦虑样行为。相反，抑制该通路对疼痛和焦虑行为没有显著影响，表明vlPAG-LC通路在神经病理性疼痛中可能发挥单向调节作用。
3.3. vlPAG-LC神经通路的镇痛效应而非抗焦虑效应依赖于脊髓背角的α2-肾上腺素能受体
为了探究vlPAG-LC通路镇痛效应的下游机制，研究人员发现鞘内注射α2-肾上腺素能受体拮抗剂育亨宾能够阻断该通路的镇痛效应，但不影响其抗焦虑作用。而β-肾上腺素能受体拮抗剂普萘洛尔对两种效应均无影响。这些结果表明，vlPAG-LC通路的镇痛效应是通过脊髓背角的α2-肾上腺素能受体介导的。
3.4. vlPAG-LC神经通路在SNI小鼠中的抗焦虑效应依赖于从LC到ACC的上行投射
通过神经追踪，研究人员发现了一个先前未被认识的vlPAG-LC-ACC三级通路。电生理记录显示，SNI小鼠ACC锥体神经元的兴奋性显著增强，而激活vlPAG-LC通路能够降低这种过度兴奋。化学遗传学激活ACC锥体神经元能够阻断vlPAG-LC通路的抗焦虑效应，但不影响其镇痛作用，表明ACC特异性地参与焦虑样行为的调节。
3.5. ACC中的去甲肾上腺素能信号在vlPAG-LC神经通路的抗焦虑效应中起关键作用
进一步实验发现，化学遗传学激活LC-ACC神经通路或向ACC内微量注射去甲肾上腺素（norepinephrine, NE），均能阻断vlPAG-LC通路的抗焦虑效应，但不影响镇痛作用。这表明ACC中的去甲肾上腺素能信号传递是vlPAG-LC通路发挥抗焦虑效应的关键机制。
本研究系统阐明了vlPAG-LC神经通路通过不同的下游机制分别调节神经病理性疼痛的感知和情感成分：镇痛效应通过脊髓背角的α2-肾上腺素能受体介导，而抗焦虑效应则通过抑制LC-ACC通路、减少ACC神经元过度兴奋来实现。这些发现不仅深化了我们对疼痛-情感共病神经机制的理解，也为开发针对神经病理性疼痛及其共病焦虑的精准治疗策略提供了新的理论依据和潜在靶点。值得注意的是，该研究仅在雄性小鼠中进行，未来需要进一步探讨该通路在雌性动物中的作用，以全面评估其治疗潜力。
总的来说，这项研究揭示了vlPAG-LC神经通路作为疼痛下行调控系统的重要组成部分，通过不同的投射通路分别调节疼痛的感觉和情感维度，为理解疼痛-情感共病的神经环路机制提供了新的视角，也为开发针对神经病理性疼痛及其并发症的新型治疗策略奠定了理论基础。
