《NeuroToxicology》：Beta-Caryophyllene Restores Liver–Brain Axis Integrity in Thioacetamide-Induced Hepatic Encephalopathy: Behavioral and Molecular Insights
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β-卡aryophyllene通过调节肝脑轴改善TAA诱导的肝性脑病，剂量依赖性恢复肝酶、氧化应激、炎症及ER应激相关指标，同时保护神经功能，恢复BDNF和GFAP表达，改善行为学表现，为双重作用机制提供证据。
萨梅特·泰金（Samet TEK?N）|梅尔韦·博拉特（Merve BOLAT）|伊斯梅尔·博拉特（?smail BOLAT）|奥梅尔詹·阿拉特（?mercan ALAT）|布鲁拉克·巴图汉·拉钦（Burak Batuhan LA??N）|布鲁拉克·奇纳尔（Burak ?INAR）|阿斯利汉·阿塔塞韦尔（Asl?han ATASEVER）|梅赫梅特·埃明·卡纳特（Mehmet Emin KANAT）|埃明·森古尔（Emin ?ENGüL）|穆罕默德·瓦尔达（Mohamad WARDA）|艾哈迈德·哈吉穆夫图奥卢（Ahmet HACIMüFTüO?LU）
阿塔图尔克大学（Atatürk University）兽医学院生理学系，土耳其埃尔祖鲁姆（Erzurum），邮编25200
摘要
肝性脑病（HE）是一种由肝功能障碍引起的严重神经精神并发症，其机制包括高氨血症、氧化应激、神经炎症、细胞凋亡和内质网（ER）应激，这些因素会破坏肝-脑轴，进而影响认知和运动功能。尽管该疾病的临床负担很重，但目前针对这种多器官病变的有效治疗方法仍然有限。β-石竹烯（BCP）是一种具有抗氧化和抗炎作用的膳食倍半萜类化合物，但尚未对其在肝性脑病中调节肝-脑相互作用的能力进行过评估。本研究在硫代乙酰胺（TAA）诱导的肝性脑病大鼠模型中探讨了BCP的肝保护和神经保护作用。实验中，大鼠首先接受3天剂量的TAA（200 mg/kg，腹腔注射），随后连续14天接受BCP（100–400 mg/kg）治疗。评估内容包括血清生化指标、氧化应激指标、炎症细胞因子、与细胞凋亡相关的蛋白质、神经营养因子（BDNF）、星形胶质细胞活化标志物（GFAP）、内质网应激调节因子（GRP78、IRE1、XBP1、PERK、CHOP、ATF6），以及行为表现。TAA导致严重的肝脏和脑部损伤，表现为肝酶升高、氧化和炎症介质增加、内质网应激紊乱、促凋亡信号通路激活、BDNF和GFAP水平下降，以及运动和探索行为受损。BCP治疗可剂量依赖性地恢复生化指标和分子参数，抑制氧化应激和神经炎症，规范内质网应激信号通路，促进抗凋亡过程，保护BDNF并维持星形胶质细胞功能（通过GFAP反映），同时改善组织结构。值得注意的是，中等到高剂量的BCP能够完全恢复大鼠的运动和探索能力，表明其对肝-脑轴具有协同保护作用。这是首次发现BCP通过氧化应激、炎症、细胞凋亡和内质网应激途径同时缓解肝性和脑性损伤，为其作为异生物质诱导的肝性脑病及相关肝-脑疾病的双重保护候选物质提供了转化医学依据。
章节摘录
引言
肝性脑病（HE）是一种发生在急性或慢性肝病患者中的多种神经系统问题（Bosoi和Rose，2013；DeMorrow等人，2021；Vilstrup等人，2014）。研究表明，肝性脑病的神经系统影响非常严重，在60-80%的肝硬化患者中可能导致昏迷或死亡（DeMorrow等人，2021）。尽管其发病机制尚未完全明了，但在分子水平上，肝性脑病与多种病理过程有关
化学物质
β-石竹烯（BCP，CAS编号87-44-5）和硫代乙酰胺（TAA，CAS编号62-55-5）购自美国Sigma-Aldrich公司。实验动物与饲养条件
本研究在阿塔图尔克大学医学实验与应用研究中心进行。共使用了70只成年雄性Sprague-Dawley大鼠，随机分为7组，每组10只。样本量估计使用G?Power软件（版本3.1）进行。实验设计采用单因素方差分析（one-way ANOVA），假设效应量较大（f = 0.40）。血清生化指标：肝酶、氨和尿素
为评估硫代乙酰胺（TAA）暴露后的肝功能，检测了血清中的氨、ALT、AST、ALP、LDH、GGT和尿素水平（表2）。TAA处理显著增加了所有指标的水平（p < 0.001），表明存在严重的肝损伤和氮代谢紊乱。TAA+BCP100联合治疗部分缓解了这些变化，但酶和氨的水平仍高于对照组（p < 0.01）。TAA+BCP200组则表现出更好的保护效果讨论
肝性脑病（HE）是一种由肝功能障碍或门体分流引起的复杂神经精神障碍，可发展为轻度认知障碍至昏迷甚至死亡（Pflugrad等人，2019）。传统上认为肝性脑病是可逆的，但当神经炎症和氧化应激严重时，它可能导致永久性的神经元损伤，从而增加肝硬化患者的死亡率（Rose等人，2020）。除了高氨血症外，肝性脑病的病理机制还涉及氧化应激等因素结论
β-石竹烯（BCP）通过作用于肝-脑轴有效缓解了TAA诱导的肝性脑病。BCP恢复了肝功能，减轻了氧化应激和炎症，规范了内质网应激信号通路，保护了抗凋亡蛋白（BDNF）和星形胶质细胞（通过GFAP表达体现），并维持了神经元和肝脏的结构完整性（组织学结果证实）。这些分子和结构上的改善带来了显著的临床效果资金支持
本研究得到了阿塔图尔克大学科学研究项目协调办公室的支持（项目编号：2024/12167）。我们感谢阿塔图尔克大学的支持。伦理声明
本研究方案已获得阿塔图尔克大学动物实验地方伦理委员会（HADYEK，决定编号：2024/02）的批准。作者贡献声明
该研究的构思和设计由所有作者共同参与。材料准备、数据收集和分析工作由ST、E?、?B、BB?、?A、MB、AA、B?、MEK、MW完成。病理学研究由?B负责。初稿和最终科学修订版均由ST和MW共同完成。在后续修订过程中，所有作者都提供了宝贵的意见。作者贡献声明
伊斯梅尔·博拉特（?smail BOLAT）：方法学设计。梅尔韦·博拉特（Merve BOLAT）：方法学设计。穆罕默德·瓦尔达（Mohamad WARDA）：撰写、审稿与编辑、初稿撰写。埃明·森古尔（Emin ?ENGüL）：方法学设计。萨梅特·泰金（TEK?N SAMET）：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、方法学设计、研究构思。艾哈迈德·哈吉穆夫图奥卢（Ahmet HACIMüFTüO?LU）：撰写、审稿与编辑、初稿撰写。布鲁拉克·奇纳尔（Burak ?INAR）：方法学设计。布鲁拉克·巴图汉·拉钦（Burak Batuhan LA??N）：方法学设计。梅赫梅特·埃明·卡纳特（Mehmet Emin KANAT）：方法学设计。阿斯利汉·阿塔塞韦尔（Asl?han ATASEVER）：方法学设计。奥梅尔詹·阿拉特（?mercan ALAT）：方法学设计。利益冲突声明
作者声明与本文无关的任何人不存在利益冲突。利益冲突声明
作者声明以下财务利益或个人关系可能构成潜在的利益冲突：萨梅特·泰金（SAMET TEK?N）表示获得了阿塔图尔克大学的资金支持。如果还有其他作者，他们也声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
