综述：从相关性到因果关系：在混合毒理学中将队列研究与实验研究相结合

《NeuroToxicology》：From correlation to causation: Integrating cohorts with experimental studies in mixture toxicology

化学混合物研究面临传统流行病学建立因果关系的挑战，提出hMIX模型锚定人类数据因果性，SMACH方法扩展风险评估，混合流行病学结合分子机制与群体数据，反事实建模量化干预效果。整合四者推动机制性因果推断发展。

　　

艾哈迈德·埃拉加利（Ahmed Elagali）|乔艾尔·吕埃格（Jo?lle Rüegg）|尼科洛·卡波拉莱（Nicolò Caporale）|朱塞佩·泰斯塔（Giuseppe Testa）|玛丽亚·萨普努尼杜（Maria Sapounidou）|让-巴蒂斯特·菲尼（Jean-Baptiste Fini）|帕特里克·L·安德森（Patrik L. Andersson）|莎拉·邓洛普（Sarah Dunlop）|卡尔-古斯塔夫·博尔内哈格（Carl-Gustaf Bornehag）|克里斯·詹宁斯（Chris Gennings）

明德鲁基金会（Minderoo Foundation），澳大利亚西澳大利亚州珀斯（Perth），邮编6009

摘要

有害化学混合物在环境中普遍存在，但传统的流行病学设计在建立单一化学物质或混合物暴露与健康结果之间的因果关系方面面临重大挑战。这些挑战源于暴露因素的高维性和相关性、它们通过复杂分子途径的中介作用，以及由于合成化学物质的普遍性而实际上缺乏真正未暴露的对照组。然而，环境健康研究正进入一个新时代，这一时代的特点是流行病学研究与实验研究的结合，以及分子技术和计算建模的最新进展。在这里，我们介绍了四种方法，旨在加深对化学混合物的理解，并从相关性走向因果关系和干预措施：1）“hMIX”方法，它将与人相关的参考混合物与有害影响的实验证据相结合；2）相似混合物方法（SMACH），该方法将化学混合物的危害转化为对人群的风险；3）混合流行病学，它连接实验和基于人群的机制洞察；4）反事实理论干预，用于研究减少特定有害化学物质或混合物暴露对健康的益处。我们提出了一个综合框架，结合这四种方法，以推动化学混合物研究向因果关系方向发展——这是预测和预防与化学混合物相关的健康效应的关键一步。

部分摘录

挑战：在混合物流行病学中建立因果关系

传统的环境流行病学在识别单一化学物质暴露与人类疾病和障碍之间的关联方面发挥了重要作用（Woodruff等人，2011年；Grandjean和Landrigan，2006年；Landrigan等人，2023年）。然而，人类很少仅接触单一化学物质；相反，他们接触到的是有害物质的复杂混合物——包括与塑料相关的化合物，如邻苯二甲酸盐、双酚类物质以及全氟和多氟烷基物质（PFAS）——这些物质通过多种途径共同作用。

从队列研究中的关联到实验性因果关系：hMIX模型

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将混合物危害扩展到人群风险评估：SMACH方法

相似混合物方法（SMACH）旨在将通过hMIX模型的剂量-反应数据确定的最低有效剂量（PoD）与人类暴露水平联系起来，从而识别出处于风险中的人群。SMACH是一种定量方法，用于评估任何观察到的暴露谱型与参考混合物之间的相似程度。该方法建立在Marshall等人（2013年）的概念基础上，应用等价性测试和欧几里得距离度量。

从描述性关联到机制性联系：混合流行病学

混合流行病学概念将流行病学数据中的分子分析与机制性实验研究相结合，并结合先进的统计和机器学习方法，通过特定的生物途径将有害化学物质暴露与人类健康结果联系起来（Elagali等人，2025a）。这种方法提供了一种统一的方法，超越了传统的“黑箱”相关性分析，结合了分子机制、遗传易感性和基于机器学习的分析。

从观察到的现象到干预措施：反事实建模和理论情景

反事实建模为环境流行病学提供了一个有力的框架，用于探讨一个简单但具有变革性的问题——“如果暴露情况不同会怎样？”这种方法不是描述相关性，而是估计在理论干预下的群体效应，使研究人员能够量化减少暴露或增强保护因素对健康的影响。参数化g计算是一类用于流行病学中的因果推断技术。

未来方向：朝着基于机制的因果推断迈进

混合物科学的下一个前沿在于开发明确整合机制理解与因果推断的框架。为了超越基于关联的推断，未来的模型应整合生物学机制，使统计发现能够在可实验验证的生物学框架内进行解释。本文介绍的方法的进一步发展和组合将是实现这一目标的关键。一个有前景的方向是使用……

局限性和挑战

虽然我们提出的框架为加强有害化学混合物暴露与人类健康结果之间的证据提供了有希望的途径，但它受到一些方法论和实际限制的制约。主要限制在于数据的可用性和可获取性，特别是对于纵向队列研究及其多组学数据集。这些数据通常来自相对较小的队列，因为成本原因，而且经常受到……

结论

hMIX、SMACH、混合流行病学和反事实建模的整合旨在通过连接机制性、实验性和群体层面的证据来改进和推进混合物毒理学研究。hMIX在人类数据中确立了因果关系；SMACH将hMIX结果与人类暴露联系起来并应用于整个人群；混合流行病学提高了对机制的理解；反事实建模量化了干预的潜力。这四种方法共同弥合了分子机制与实际健康效应之间的差距。

未引用的参考文献

(Lizunkova等人，2025年；Peters等人，2021年)

资金支持

本研究由明德鲁基金会（Minderoo Foundation，澳大利亚）资助，该基金会是一个独立的非营利性慈善组织。基金会及其捐助者对这项工作的规划和实施没有任何影响。此外，作者还获得了Horizon 2020研究和创新计划ENDpoiNTs项目的资助，项目编号为825759。

作者贡献声明

帕特里克·L·安德森（Patrik L. Andersson）：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，方法论设计。让-巴蒂斯特·菲尼（Jean-Baptiste Fini）：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。莎拉·邓洛普（Sarah Dunlop）：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。尼科洛·卡波拉莱（Nicolò Caporale）：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，方法论设计。乔艾尔·吕埃格（Jo?lle Rüegg）：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，方法论设计，资金获取，概念构思。玛丽亚·萨普努尼杜（Maria Sapounidou）：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

所有作者都对本文的构思、准备、撰写和编辑做出了重要贡献。所有作者在提交前都审阅了手稿。