裸鼹鼠细菌性结肠炎模型：揭示益生菌调控肠道屏障与免疫稳态的新机制

《The Journal of Pathology》：Characterisation of bacteria-induced colitis and its modulation by probiotics in naked mole rats: a new mammalian model for acute inflammatory disease

本刊推荐：本研究首次建立裸鼹鼠（NMR）细菌性结肠炎模型，揭示Citrobacter braakii感染可诱发类似人类出血性结肠炎的病理特征（包括杯状细胞耗竭、上皮屏障破坏及系统性炎症），并证实多菌种益生菌（含乳酸杆菌/双歧杆菌等）可通过促进黏膜修复、恢复肠道稳态发挥治疗作用，为研究肠道病原体-微生物群-免疫系统互作提供了新型转化医学平台。

　　

引言

裸鼹鼠作为最长寿的啮齿类动物，其肠道生理特征与人类高度相似：较厚的黏蛋白层、丰富的杯状细胞、更低的肠道通透性，以及与人百岁老人肠道菌群相似的微生物组成（如富集螺旋体科和莫吉杆菌科）。这些特性使其成为研究肠道稳态和感染性疾病的理想模型。本研究通过自发爆发的Citrobacter braakii感染事件，系统阐述了裸鼹鼠结肠炎的病理特征及益生菌的调控作用。

自发性疾病暴发与病原体鉴定

在饲养的145只裸鼹鼠群体中，先后出现三批个体出现弓背、行动迟缓、直肠出血等临床症状，患病动物体重下降达55%，粪便由正常颗粒状转为血性水样便。通过血涂片和组织培养，发现血液中存在革兰阴性杆菌和球菌，肝脏中纯化培养出大量Citrobacter braakii。系统发育分析显示，该菌与小鼠病原体Citrobacter rodentium及人类致病性大肠杆菌（EPEC/EHEC）具有高度基因组同源性（>89%），提示其可能采用类似的附着/抹平（attaching/effacing）致病机制。

结肠炎病理特征分析

感染裸鼹鼠的结肠呈现广泛上皮损伤：黏膜糜烂、溃疡形成、隐窝结构异常（包括隐窝丢失和伸长）、肌层肥厚（黏膜肌层增厚225%，固有肌层增厚48.5%）。阿尔新蓝染色显示杯状细胞面积减少约80%（从健康组的109.3 μm²降至20.7 μm²），Ki67免疫组化证实隐窝细胞增殖指数显著上升（近端结肠增加125%）。炎症细胞浸润主要集中于黏膜和黏膜下层，部分动物出现透壁性炎症。值得注意的是，裸鼹鼠缺乏自然杀伤（NK）细胞，但其骨髓系免疫优势（高比例中性粒细胞/单核细胞）在感染后出现应急骨髓生成特征：外周血中未成熟中性粒细胞上升至5%，单核细胞比例从3%升至28%。

益生菌干预的治疗效果

采用七联益生菌（含植物乳杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、两歧双歧杆菌、唾液链球菌耐热亚种和屎肠球菌）对患病个体进行干预。结果发现：

• •
  轻中度患病组在3–4周内体重恢复至98%，严重组需20周恢复至80%；
• •
  粪便评分在6周内全部恢复正常；
• •
  结肠长度恢复至健康水平，肌层肥厚现象逆转（黏膜肌层厚度降低75%）；
• •
  杯状细胞面积反超健康水平达154.6 μm²，隐窝增殖指数显著下降。
  长期随访显示治疗组动物可正常繁殖并建立新种群，证明益生菌能持久恢复肠道稳态。

讨论与展望

本研究首次揭示裸鼹鼠对Citrobacter braakii的易感性，其结肠炎病理与人及小鼠模型高度重叠，且益生菌通过修复上皮屏障、调节菌群平衡发挥治疗作用。该模型为研究肠道病原体-宿主互作、菌群失调介导的炎症及微生态疗法提供了新平台，尤其适用于探索长寿哺乳动物特有的免疫适应机制（如髓系免疫优势与NK细胞缺失的平衡）。未来需开发针对裸鼹鼠的免疫标记抗体，并量化病原体载量与病理严重度的关联。