《Sleep Medicine》：Circadian gene expression in adolescents: Associations with concurrent circadian disruption and subsequent changes in cardiometabolic risk measures
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本研究针对青少年昼夜节律紊乱与代谢健康关联机制不明的现状，通过分析墨西哥城ELEMENT队列203名青少年的睡眠活动记录与血液转录组数据，首次揭示睡眠中点每延迟1小时可显著降低RORA、CLOCK等核心时钟基因表达（如RORA的log2FC=-0.190, P=0.001），并发现CRY1、NR1D2等基因表达与两年后空腹血糖、血脂变化存在性别特异性关联。该研究为青少年 circadian disruption（昼夜节律紊乱）导致代谢异常提供了分子层面证据，对制定青春期睡眠干预策略具有重要临床意义。
当清晨的第一缕阳光照进窗户，大多数成年人已经醒来开始新的一天，但许多青少年的生物钟却还停留在深夜模式。这种普遍存在的"夜猫子"现象不仅仅是个人习惯问题，越来越多的研究表明，青少年时期特有的睡眠模式可能与长远健康密切相关。随着全球范围内青少年肥胖、胰岛素抵抗等代谢性问题日益严重，科学家们开始关注昼夜节律紊乱在这一过程中的作用。在墨西哥城，一个由多国研究人员组成的团队开展了一项引人入胜的研究，试图揭开青少年睡眠时间、基因表达和代谢健康之间的复杂关系。
这项发表在《Sleep Medicine》上的研究基于ELEMENT（Early Life Exposure in Mexico to Environmental Toxicants）队列，这是一个追踪母亲与儿童健康的前瞻性出生队列。研究人员选取了203名9-17岁的青少年，通过专业的手段记录他们的睡眠模式，并分析血液中核心生物钟基因的表达情况，进而探索这些基因表达与两年后代谢指标变化的关系。
研究团队采用了几个关键技术方法：首先，使用腕部活动记录仪（actigraphy）客观测量参与者的睡眠参数，包括工作日睡眠中点和社会时差（social jetlag，即工作日与周末睡眠中点的差异）；其次，在上午8:00-12:00采集空腹血样，通过RNA测序技术分析12个核心时钟基因（如BMAL1、CLOCK、PER1-3等）的表达水平；最后，使用标准化方法评估体重指数（BMI）、血糖、血脂等11项心血管代谢风险指标在两年间的变化。所有分析均控制了年龄、性别、青春期状态、社会经济状况等多种潜在混杂因素。
睡眠时相、社会时差与昼夜节律基因表达
研究发现，睡眠中点的延迟与多个核心时钟基因的上午表达降低显著相关。具体而言，睡眠中点每延迟1小时，RORA基因表达下降0.190倍（P=0.001），RORC下降0.147倍（P=0.039），CLOCK下降0.141倍（P=0.019），NR1D2下降0.093倍（P=0.029）。这表明青少年的晚睡习惯确实影响了他们内在生物钟的分子运作机制。
值得注意的是，这种关联存在明显的性别差异。在女孩中，睡眠中点延迟与RORA表达降低的关联更为显著（β=-0.255，P=0.002），而社会时差增加则与PER1表达升高相关（β=0.275，P=0.017）。这些发现提示女孩可能对睡眠时间紊乱更为敏感。
昼夜节律基因表达与代谢生物标志物变化
更令人关注的是，基线时期的时钟基因表达能够预测未来代谢指标的变化趋势。在全体参与者中，CRY1和NR1D2基因的高表达与两年后空腹血糖的改善呈负相关，而CRY1、BMAL1和PER3的高表达则与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的升高相关。
性别特异性分析揭示了更为复杂的模式：在男孩中，BMAL1表达与胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和空腹胰岛素的增加正相关，而多个时钟基因（BMAL1、CRY1、NR1D2等）的高表达与胆固醇指标的恶化相关。相反，在女孩中，CRY1、NR1D2和PER1的高表达与空腹血糖的改善显著相关，PER3的高表达与甘油三酯的改善相关。
非线性关联探索
研究人员还发现了一些非线性的关联模式。例如，PER1表达与BMI和腰围变化之间存在J形关系，提示过高或过低的PER1表达都可能对体脂变化产生不利影响。这种复杂性进一步强调了生物钟系统与代谢健康关系的精细调控特性。
研究结论与意义
这项研究首次在青少年群体中建立了睡眠时间、时钟基因表达和长期代谢健康之间的完整关联链条。研究结果表明，青晚睡习惯会导致核心时钟基因（如RORA、CLOCK等）的上午表达抑制，这种分子水平的紊乱可能进而影响葡萄糖和脂质代谢的长期轨迹。
尤为重要的是，研究揭示了显著的性别差异：女孩的时钟基因表达对睡眠时间紊乱更为敏感，且与血糖代谢的关联更强；而男孩则表现出更明显的基因表达-血脂代谢关联。这种差异可能与青春期性激素对生物钟系统的调控作用有关，也为未来制定性别特异性的睡眠健康干预策略提供了科学依据。
该研究的发现具有重要的公共卫生意义。在全球青少年代谢性疾病负担日益加重的背景下，强调睡眠时间管理（而不仅仅是睡眠时长）对长期健康的重要性变得尤为迫切。研究结果支持调整学校上课时间等政策干预，以更好地契合青少年的自然生物节律。同时，识别出NR1D2、CRY1等关键基因靶点，为未来开发针对昼夜节律紊乱的精准干预措施提供了新方向。
尽管这项研究存在一些局限性（如单时间点基因检测、样本量有限等），但它无疑为我们理解青春期这一关键发育阶段的生物钟-代谢轴机制迈出了重要一步。随着后续研究的深入，基于生物钟健康的干预策略可能成为预防青少年代谢性疾病的新途径，帮助年轻一代建立更健康的生活轨迹。
