综述：与成人阻塞性睡眠呼吸暂停或失眠相关的生物衰老循环标志物：系统评价与荟萃分析

《Sleep Medicine Reviews》：Circulating Markers of Biological Aging Associated with Obstructive Sleep Apnea or Insomnia in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis

本研究系统综述了阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和失眠与端粒长度、DNA甲基化时钟等生物衰老标志物的关联，发现OSA与端粒缩短显著相关（SMD=-0.451至-3.01，p<0.05），而其他标志物如线粒体DNA、Sirtuin蛋白及Klotho基因表达的研究证据有限。

　　

作者：Tak Hou Calvin Chang、Joshua B. Hicks、Zahra Izadi、Arshdeep Marwaha、A.J.Hirsch Allen、Mohammadreza Hajipour、Annalijn I. Conklin、Najib T. Ayas

加拿大不列颠哥伦比亚大学医院睡眠障碍项目及医学系，温哥华，BC省

摘要：

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和失眠可能通过氧化应激和全身炎症等途径加速生物老化。本系统评价旨在探讨睡眠障碍与生物老化循环标志物之间的关联。我们检索了截至2024年10月的MEDLINE、Embase、CINAHL、Cochrane和PsycINFO数据库。纳入标准为研究成人OSA或失眠及其与老化循环标志物关系的完整英文文献。在筛选出的1839条记录中，有49篇符合纳入标准。这些研究的质量从较差到良好不等，评估的内容包括端粒长度（TL）、DNA甲基化时钟（表观遗传学）、线粒体变化、sirtuin水平和活性以及klotho基因表达。端粒是最受研究的标志物，研究发现无论是否调整数据，OSA都与端粒长度显著相关（SMD=-0.451，95% CI：-0.688至-0.215，p=0.0026；SMD=-3.01，95% CI：-4.98至-1.04，p=0.033）。大多数研究将失眠和睡眠质量差与端粒缩短联系起来。尽管其他老化生物标志物的证据有限，但现有文献支持OSA和失眠在加速生物老化中的作用，尤其是在端粒长度方面。

引言

随着时间的推移，衰老伴随着分子和生化变化，导致功能下降和患病及死亡风险增加[1]。年龄的一个衡量标准是实际年龄，即生存时间的总和。然而，生物老化速度（即与年龄相关的功能衰退和生理退化速度）因个体差异而异，受遗传、生活方式、压力和疾病等因素影响。可以通过测量多种循环生物标志物来估计生物老化速度[2]。生物老化加速（即生物年龄超过实际年龄）与死亡风险和与年龄相关的疾病风险增加有关[3]。 睡眠对人类健康至关重要，其数量和质量对每个主要身体系统的最佳功能都至关重要[4][5]。睡眠由一个复杂的多层次生物系统网络调节，从分子昼夜节律机制到皮层下和脑干电路的协调活动，共同控制睡眠的开始、维持和结构[6]。睡眠过程易受生活方式选择、环境因素和睡眠障碍的影响；当睡眠受到干扰时，可能导致严重的身体和心理健康问题[4]。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和失眠是常见的睡眠障碍，会干扰充足的睡眠[4]。

OSA是一种常见的睡眠障碍，其特征是上呼吸道反复塌陷，导致呼吸暂停或浅呼吸（低通气），全球约有十亿人受到影响[7]。这种睡眠障碍与多种不良生理和生物学后果相关，包括间歇性缺氧（IH）、睡眠片段化[7]、氧化应激、炎症和内皮功能障碍[8]。这些机制也与生物老化加速有关[2]；因此可以推测OSA的存在和严重程度可能与生物老化加速有关[9]。在这方面，OSA通过IH等多种途径增加许多与年龄相关的不良后果的风险，包括心血管疾病、代谢紊乱[10]、癌症[11]、痴呆和早死[12]。OSA引起的IH可能是生物老化加速的关键因素[10]。长期暴露于IH会在人类前脂肪细胞中引发类似衰老的表型，表现为细胞应激和损伤标志物的升高[13]。这一发现尤为重要，因为长期累积的细胞损伤被认为是衰老的主要因素之一[14]。 失眠是另一种普遍的睡眠障碍，表现为入睡和维持睡眠困难[15]。至少有一种失眠症状的成人比例约为33%[16]。越来越多的证据表明，失眠像OSA一样，会导致与衰老和慢性疾病相关的不良生理变化。慢性失眠与一系列负面健康后果相关，包括心血管疾病、高血压、2型糖尿病、炎症和葡萄糖耐受不良[17][18][19]。这些后果被认为是由失眠引起的生理兴奋状态引起的，其特征是下丘脑-垂体-肾上腺轴的持续激活[17]、交感神经活动增加[19]、皮质醇水平升高[17]和体力下降[18]。此外，可能导致失眠的交感神经系统过度活跃可能通过氧化应激、细胞衰老和器官损伤等过程促进生物老化加速[20]。

生物老化与分子层面的变化相关，这些变化又会导致组织和器官功能障碍。这些变化可以通过多种循环标志物进行评估（如下所述），从而估计生物老化程度[2]。 端粒是稳定真核生物染色体末端的核蛋白结构，在几乎所有人类细胞的染色体末端以有限的数量存在[21]。随着细胞复制，端粒会缩短[21]；因此，端粒缩短是细胞衰老的关键指标，既反映了细胞的复制历史，也代表了其生物年龄。一项基于英国生物银行数据的队列研究表明，白细胞端粒长度缩短与多种与年龄相关的疾病风险增加显著相关，包括总体死亡、心血管疾病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病和肌肉骨骼疾病[22]。 随着年龄增长，DNA甲基化（DNAm）在特定胞嘧啶磷酸鸟嘌呤位点的模式会发生变化。利用这些甲基组变化，开发出了表观遗传时钟来测量生物老化的不同维度（表观遗传年龄）。早期的时钟是根据实际年龄校准的（例如Horvath时钟[23]和Hannum时钟[24]），而后期的时钟则根据死亡率和老化生物标志物进行校准（例如PhenoAge[25]和GrimAge[26]），可能更准确地反映生物老化程度。表观遗传年龄加速（EAA）表示表观遗传年龄超过实际年龄；通过将表观遗传时钟应用于血液中的甲基化数据估计的EAA与死亡率和与年龄相关的健康并发症（包括心血管疾病、癌症和糖尿病）相关[27]。 线粒体是重要的细胞器，会随年龄发生变化[2]，循环中的线粒体DNA（mtDNA）可作为衰老过程的指标。随着生物体老化，线粒体功能因多种因素而下降：体细胞mtDNA突变积累、氧化应激增加、线粒体质量控制下降（如自噬）以及线粒体动态失调（分裂和融合）[28]。mtDNA通常通过拷贝数或mtDNA与核DNA的比例（mtDNA/nDNA）来评估。mtDNA拷贝数减少是线粒体功能障碍的标志，与多种疾病相关，包括心血管疾病、肾脏疾病、肝脏疾病和神经退行性疾病[29]。然而，在不同类型的癌症中，mtDNA拷贝数增加和减少的情况都有报道，表明线粒体变化具有情境依赖性[29]。此外，氧化应激最初可能作为适应性反应触发mtDNA丰度增加，而长期氧化应激最终可能导致mtDNA损伤和耗竭[30][31]。 Sirtuins（SIRTs）是一类酶，可催化其他酶和信号分子的翻译后修饰，从而影响多种细胞功能并调节与衰老相关的细胞应激。具体而言，SIRTs有助于控制炎症、促进自噬、DNA修复和增强对氧化应激的抵抗力[32]。SIRT1被认为对预防神经退行性和心血管疾病有保护作用，可能是未来延缓衰老的治疗靶点[33][34]。因此，SIRT表达可作为估计生物年龄的分子指标。 自噬是细胞在应对压力时维持稳态的关键过程，有助于限制细胞损伤和退化[35][36]。越来越多的证据表明，衰老和相关病理（如神经退行性病变）中自噬功能受损[36]。随着年龄增长，自噬的功能质量可能下降，细胞维持蛋白质质量和细胞器功能的能力减弱，从而导致细胞损伤逐渐积累，这是衰老的主要原因之一[36]。因此，与自噬相关的蛋白质是研究生物老化机制的重要途径。 Klotho基因于1997年由Kuro-o等人首次描述[37]，被认为是衰老的关键因素，其基因抑制与皮肤萎缩、骨质疏松和动脉硬化等与年龄相关的表型相关。这种蛋白质有助于调节矿物质平衡、支持细胞运输过程并防止炎症，同时促进组织和器官健康[38]。进一步的研究还表明，Klotho基因缺陷会导致寿命缩短，而过度表达该基因则可延长寿命[37][39]。在人类中，Klotho表达随年龄下降，在糖尿病、肾衰竭和神经退行性疾病中水平降低[40]。在一项队列研究中，美国成年人的血清Klotho蛋白水平较低与死亡风险增加相关[41]。因此，循环中的Klotho水平可能作为生物老化的一个有意义的标志物。 鉴于OSA和失眠对健康的重大影响及其对生物老化过程的潜在贡献，探讨这些常见睡眠障碍如何加速生物老化至关重要。本研究的目的是系统回顾和总结探讨OSA和失眠与生物老化循环标志物之间关系的文献。

方法

本系统评价和荟萃分析遵循了2020年系统评价和荟萃分析的优先报告指南[42]。该研究已在国际系统评价注册库（CRD42023444213）中注册。

研究选择

2023年5月和2024年10月的搜索共识别出2711条记录。去除重复标题后，剩余1839条记录用于资格筛选，其中145条被选中进行全文审查。全文筛选后，有49项研究符合纳入标准（25,605名参与者）（见图1）。

OSA概述

本系统评价研究了不同环境下的49项相关研究，这些研究主要为观察性设计，样本量均小于1,000例。总体而言，发现OSA与多种老化生物标志物相关。其中最常测量的生物标志物是端粒长度（TL），有充分证据表明OSA会导致成人端粒长度缩短。

结论

本评价强调了OSA和失眠通过加速生物老化对健康的负面影响。如上所述，尽管大多数研究表明OSA和失眠都与早衰相关，但许多生物标志物（如EAA、Klotho、线粒体DNA）在研究中的样本量有限。因此，需要进一步的研究来扩展这一发现。

利益冲突声明

NA在过去3年内未收到Jazz、Cerebra、Powell Mansfield、Eli Lilly和Nox的咨询或演讲费用（均<5000美元）。其他作者未报告利益冲突。

致谢

AC报告获得了Michael Smith Health Research BC的奖学金支持。NA获得了Vancouver Coastal Health Research Institute的创新资助、BC Lung Association的运营资助以及加拿大卫生研究院的运营资助。所有作者均已审阅并批准了手稿。所有工作均在不列颠哥伦比亚大学（UBC）、萨斯喀彻温大学和哈佛大学完成。