头孢类抗生素在MnO?表面的结构依赖性转化过程，该过程由碘离子介导，并生成高毒性的碘化产物

《Water Research》：Structure-dependent transformation of cephalosporin antibiotics at MnO 2 surface mediated by iodide and formation of highly toxic iodinated products

头孢菌素类抗生素在二氧化锰/碘离子协同作用下呈现结构特异性降解动力学，密度泛函理论计算表明其最高占据分子轨道能级、亲核性指数和电离势与氧化活性显著相关。碘离子通过生成活性碘物种（如I?和HOI）既加速了含酚羟基的头孢哌酮和头孢夫定降解，又抑制了缺乏此类基团的头孢拉定和头孢氨苄的氧化。实验证实碘代转化产物（I-TPs）的毒性较母体及非碘代副产物更高，揭示碘离子与二氧化锰的协同作用可能显著改变头孢菌素类抗生素的环境归趋与生态风险。

　　

秦慧芳|陈淼|史岩|李瑞萍|严佳颖|黄英平

中国三峡大学水利与环境工程学院，宜昌443002，中国

摘要

头孢菌素类抗生素（CEPs）是水生系统中日益令人关注的污染物。本研究探讨了在碘离子（I?）介导下，结构多样的头孢菌素类抗生素在MnO₂表面的转化动力学及转化途径。在弱酸性条件下，四种头孢菌素类抗生素在MnO₂/I?体系中的转化速率遵循二级动力学规律，并且表现出对I?的化合物特异性依赖性。密度泛函理论（DFT）计算表明，头孢菌素类抗生素的活性与其最高占据分子轨道能量（E_HOMO）、亲核性指数（N）和电离势（IP）之间存在强相关性。I?的存在可以加速或减缓头孢菌素类抗生素被MnO₂氧化的过程，由于活性碘物种（如I₂/HOI）的生成，这显著影响了它们的环境归趋。这些活性碘物种通过酚羟基上的亲电取代反应促进了头孢哌酮（CFP）和头孢羟肟（CFX）的降解，而它们的形成则与MnO₂表面的活性位点竞争，从而阻碍了缺乏此类活性基团的头孢氨苄（CEX）和头孢唑啉（CFZ）的直接氧化。头孢哌酮在MnO₂/I?体系中的转化主要通过三条途径进行：硫醚氧化、侧链和β-内酰胺键的水解以及碘的亲电取代。此外，在添加了CFP、MnO₂和I^?的环境相关浓度下的地表水样本中检测到了碘化转化产物（I-TPs）。利用发光细菌测试和ECOSAR预测进行的毒性评估表明，I-TPs的毒性高于母体化合物及其非碘化产物。这些发现强调了MnO₂与I?之间的反应会显著改变富含碘的水环境中头孢菌素类抗生素的环境归趋和潜在毒性。

引言

头孢菌素类抗生素（CEPs）是一类β-内酰胺类抗生素，在人类和兽医医学中广泛应用（Ribeiro等人，2018年）。人们对头孢菌素类抗生素转化的担忧源于其环境残留物所带来的生态和健康风险。地表水和废水中的头孢菌素类抗生素典型浓度范围为ng/L至μg/L（Li等人，2024年；Qiu等人，2024年；Ribeiro等人，2018年）。尽管残留量较低，但它们的存在仍可能导致抗生素耐药性的产生（Ribeiro等人，2018年）。由于头孢菌素类抗生素具有内在的抗菌活性，它们不易生物降解，主要在环境中经历非生物转化过程，如水解（Chen等人，2017年；Klein等人，2021年）、光解（Wang和Lin，2012年）以及由天然矿物介导的氧化（Hsu等人，2018年；Li等人，2017年）。然而，多项研究表明，这些过程可能产生比母体化合物更具持久性和毒性的转化产物（Hsu等人，2018年；Li等人，2017年；Wang和Lin，2012年），这引发了重大的环境问题和公共卫生关切。此外，头孢菌素类抗生素的抗菌活性高度依赖于其结构（Ribeiro等人，2018年）。因此，它们化学结构的变化可能是决定其环境转化途径和潜在影响的关键因素。鉴于这一环境问题的重要性以及结构在其中的核心作用，进一步研究头孢菌素类抗生素的转化机制对于更好地预测相关风险至关重要。

二氧化锰（MnO₂）是土壤、沉积物和天然水体中普遍存在的矿物（Moore等人，2023年；Shindo和Huang，1982年），并且越来越多地被用于工程水处理系统中以去除污染物（Attanayake等人，2022年；Liu等人，2024a）。由于其强大的氧化能力和高比表面积，MnO₂长期以来被认为是一种关键的天然氧化剂，在环境中各种污染物的归趋和转化过程中起着关键作用（Remucal和Ginder-Vogel，2014年；Yang等人，2023年）。近年来，有两项研究报道了MnO₂对头孢菌素类抗生素的转化作用（Hsu等人，2019年；Hsu等人，2018年；Li等人，2017年）。研究表明，头孢菌素类抗生素主要在核心结构的硫醚和烯烃基团处被MnO₂氧化，生成砜/亚砜或二酮产物，这些产物的遗传毒性高于母体化合物（Li等人，2013年）。头孢菌素类抗生素在MnO₂下的氧化动力学受到其不同亚结构的强烈影响。通常，C-3取代基通过空间位阻和电子吸引能力稳定核心结构的活性，而β-内酰胺核的C-7取代基似乎决定了整体降解速率（Hsu等人，2018年）。此外，环境因素如MnO₂的负载量、pH值以及共存的金属离子（如Mn²⁺、Ca²⁺、Mg²⁺、Fe³⁺）可以显著增强或抑制头孢菌素类抗生素在MnO₂上的氧化动力学（Hsu等人，2019年）。这些研究强调了MnO₂及其与环境因素的相互作用在决定头孢菌素类抗生素在自然和工程系统中的归趋和毒性方面的作用。

卤素阴离子，特别是氯离子（Cl^?）、溴离子（Br^?和碘离子（I^?），在天然水中普遍存在，并在化学氧化和消毒过程中的效果和途径中起着重要作用（Liu等人，2024b；Liu等人，2023a；Liu等人，2023b；Sharma等人，2023）。一个主要的环境问题是它们被氧化成次卤酸（HOCl、HOBr和HOI），这些次卤酸随后可能与有机化合物反应生成有害的卤化产物（Choi等人，2024年；Wu等人，2025年；Wu等人，2024年；Zhang等人，2022年）。值得注意的是，碘化有机化合物（I-OCs）的毒性明显高于其氯化和溴化类似物，这引发了重大的环境和公共卫生问题（Li等人，2020年；Wu等人，2025年）。虽然天然水中的I^?浓度通常在ng/L至μg/L范围内，但在某些废水流和地下水中可达到mg/L水平（Bichsel和von Gunten，1999年；Ma等人，2022年；MacKeown等人，2022年）。在弱酸性至中性pH条件下，I^?可以被MnO₂氧化生成活性碘物种（RIS），包括碘（I₂）和次碘酸（HOI）（Allard等人，2009年；Szlamkowicz等人，2022年；Wang等人，2022a）。这些活性碘物种已知会与有机化合物（主要是酚类、羰基化合物和天然有机物NOM）发生反应，生成I-OCs（Gallard等人，2009年；Li等人，2018年；MacKeown等人，2022年；Wu等人，2025年）。

同时，在I^?氧化过程中MnO₂的还原会生成溶解态或表面结合的Mn(III)物种（Szlamkowicz等人，2022年；Wang等人，2022a；Wang等人，2024年）。Mn(III)是一种活性中间体，不仅可以促进有机微污染物的转化（Hu等人，2017年；Wang等人，2024年），还可以调节Mn氧化物的氧化还原行为（Remucal和Ginder-Vogel，2014年），从而可能影响I-OCs的转化（Yu等人，2021年）。根据现有研究，I^?、头孢菌素类抗生素和MnO₂在某些实际水处理系统或天然水中的共存是合理的（Li等人，2019年；Li等人，2025年；Liu等人，2024a；MacKeown等人，2022年）。因此，有必要研究I^?对头孢菌素类抗生素转化动力学和机制的影响，特别是对碘化转化产物的形成。

虽然已知在MnO₂氧化I^?过程中会生成活性碘物种，但这些活性碘物种如何影响头孢菌素类抗生素的降解以及如何控制有毒碘化产物的形成，其确切的动力学和机制尚未得到探索。本研究旨在：（i）确定四种结构不同的头孢菌素类抗生素（头孢呋辛钠、头孢哌酮钠、头孢氨苄和头孢羟肟）在MnO₂/I^?体系中的降解动力学；（ii）通过将实验动力学与基于密度泛函理论（DFT）计算的分子描述符相关联来建立结构-活性关系；（iii）阐明碘化转化产物的形成机制，并使用头孢哌酮钠作为模型化合物评估其相关毒性。本研究的结果将为富含碘的环境中头孢菌素类抗生素的环境归趋提供新的见解，从而有助于更可靠的风险评估。

化学物质和试剂

本研究使用的所有化学物质和试剂详见文本S1（支持信息）。水样采集自宜昌市沙河污水处理厂、三峡水库以及中国三峡大学的秋索溪。所有样品的物理化学参数总结在表S1中。次碘酸（HOI）溶液是通过在水介质中用次氯酸氧化碘离子制备的。

头孢菌素类抗生素在MnO₂/I^?体系中的降解

在pH 5.3的条件下，评估了四种头孢菌素类抗生素在MnO₂、I^?和MnO₂/I^?体系中的降解情况（图1(a)）。在没有MnO₂的情况下，所有头孢菌素类抗生素均保持稳定，无论是否存在I?。相比之下，MnO₂的存在不同程度地增强了所有头孢菌素类抗生素的去除效果（图1(b)），这证明了先前的研究结果（Hsu等人，2018年）。当MnO₂的剂量为60 mg/L时，降解效率如下：CFP（55.06%）> CFX（41.62%）> CEX（31.34%）> CFZ（24.96%）

结论

本研究通过实验证据和理论计算相结合，阐明了I^?在MnO₂介导的头孢菌素类抗生素转化及有毒碘化产物形成中的关键作用。头孢菌素类抗生素在MnO₂下的降解遵循二级动力学规律，但I^?的存在产生了双重效应。具体而言，I^?显著增强了CFP和CFX的降解，同时抑制了CFZ和CEX在MnO₂上的转化。这种结构依赖性的反应性

CRediT作者贡献声明

秦慧芳：撰写——原始草稿、软件使用、实验研究、数据管理、数据分析、可视化。陈淼：实验研究、数据分析、验证、方法学。史岩：方法学、验证、可视化。李瑞萍：概念构思、资金获取、方法学、资源提供、监督、撰写——审稿与编辑。严佳颖：软件使用、验证。黄英平：撰写——审稿与编辑、资源提供、资金获取、项目管理。

未引用的参考文献

Du等人，2022年；Wang等人，2023b年

CRediT作者贡献声明

秦慧芳：撰写——原始草稿、可视化、软件使用、实验研究、数据分析。 陈淼：验证、方法学、实验研究、数据分析。 史岩：可视化、验证、方法学。 李瑞萍：撰写——审稿与编辑、监督、资源提供、方法学、资金获取、概念构思。 严佳颖：验证、软件使用。 黄英平：撰写——审稿与编辑、资源提供、项目管理、资金获取。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

致谢

本工作得到了国家自然科学基金（22176110、22136003、22476110）和中国三峡大学研发项目基金（KF2025-01）的支持。感谢eceshi（www.eceshi.com）进行的急性毒性测试。