《Nature Communications》：FLASH-MM: fast and scalable single-cell differential expression analysis using linear mixed-effects models
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本文针对单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析中样本相关性、个体差异和计算可扩展性等挑战，开发了基于线性混合效应模型（LMM）的快速估计算法FLASH-MM。研究通过优化模型计算架构，显著提升了分析效率与准确性。在结核病免疫和肾脏单细胞数据中的验证表明，该方法能有效控制假阳性率并保持高统计效能，为大规模单细胞差异表达研究提供了重要工具。
随着单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术的普及，科学家们能够以前所未有的分辨率探索细胞间的基因表达差异。然而，在比较不同条件或个体间的表达变化时，传统分析方法往往难以兼顾样本间相关性、个体异质性和大规模数据的计算效率。这些局限性可能导致统计效能下降、假阳性率升高，或无法处理复杂的实验设计。正是在这一背景下，研究人员开发了FLASH-MM算法，旨在通过革新线性混合效应模型（Linear Mixed-Effects Model, LMM）的估计流程，为单细胞差异表达分析提供快速、可扩展且稳健的解决方案。
为开展本研究，团队首先重构了LMM的数学估计框架，通过降低计算复杂度和内存占用实现加速。关键技术包括模型参数优化、并行计算策略及内存管理改进。研究利用模拟生成的scRNA-seq数据验证算法准确性，并进一步在结核病免疫反应数据集和人类肾脏单细胞数据中进行实证测试，所有分析均基于真实生物样本队列。
算法设计与性能验证
通过理论推导和模拟实验，FLASH-MM在保持统计效能的同时，将模型估计速度提升数个数量级。模拟数据显示，该方法能精准控制I类错误率，并在多种实验场景下维持高检测功率。
结核病免疫应用
在结核病感染免疫细胞数据中，FLASH-MM成功识别出疾病相关差异表达基因，其分析效率显著优于传统方法，凸显了算法在复杂免疫背景下的实用性。
肾脏细胞异质性解析
通过分析肾脏组织单细胞数据，本研究证实FLASH-MM可高效处理组织内细胞亚型的表达比较，为器官特异性研究提供技术支撑。
综上所述，FLASH-MM通过革新LMM估计流程，解决了单细胞差异表达分析中的计算瓶颈与统计挑战。该算法在模拟与真实数据中均表现出优异的准确性、效率及稳健性，为大规模scRNA-seq研究提供了可靠的分析工具。未来，该方法可进一步扩展至多组学整合分析或临床队列研究，推动精准医学的发展。
