《Nature Communications》：Integrative functional genomics analysis identifies pleiotropic genes for vascular diseases
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本研究通过整合功能基因组学分析，确定了冠状动脉疾病、高血压、卒中及腹主动脉瘤等血管疾病的潜在多效性致病基因。研究人员采用CRISPR基因敲除筛选技术，验证了FES、BCAR1、CARF和SMARCA4等基因通过调控血管平滑肌细胞行为影响疾病进程，为血管疾病机制研究和靶向治疗开发提供了新见解。
在当今社会，血管疾病已成为威胁人类健康的主要因素。冠状动脉疾病、高血压、卒中以及腹主动脉瘤等常见血管疾病，不仅发病率居高不下，而且往往相互关联，给临床治疗带来巨大困难。尽管全基因组关联研究(GWAS)已经发现了大量与这些疾病相关的遗传位点，但大多数位点对应的致病基因仍然是个谜。这种"知其然不知其所以然"的状况，严重阻碍了我们对疾病机制的深入理解和有效治疗靶点的开发。
正是基于这一背景，研究人员在《Nature Communications》上发表了题为"Integrative functional genomics analysis identifies pleiotropic genes for vascular diseases"的研究论文。该研究通过创新的功能基因组学整合分析策略，成功破解了多个血管疾病遗传位点的致病基因谜题，特别是发现了一些具有多效性（pleiotropic）的致病基因，即同一个基因可能影响多种不同的血管疾病。
为了开展这项研究，研究人员主要运用了三大关键技术方法：首先是整合功能基因组学分析，通过系统整合GWAS数据、基因表达数量性状位点（eQTL）信息和表观基因组数据，识别可能的致病基因；其次是采用CRISPR基因敲除筛选技术，在血管平滑肌细胞中对候选基因进行功能验证；最后通过小鼠模型对重点基因进行体内功能研究，特别关注了FES基因在动脉粥样硬化和血压调节中的作用。
多效基因的系统识别
研究人员首先对已知的血管疾病GWAS位点进行了系统性分析。通过整合来自不同血管疾病的遗传学数据，他们发现多个遗传位点显示出对多种血管疾病的共同影响，提示存在多效基因。利用功能基因组学方法，研究团队成功鉴定出一组可能的致病基因，其中部分基因确实表现出对多种血管疾病的共同影响。
CRISPR筛选验证基因功能
为了验证这些候选基因的功能，研究人员采用了CRISPR基因敲除筛选技术。结果表明，许多被鉴定的基因确实对血管平滑肌细胞的行为具有重要影响。特别值得关注的是，研究人员通过实验验证了FES、BCAR1、CARF和SMARCA4等基因在调节血管平滑肌细胞功能中的关键作用。
FES基因的深入功能研究
研究人员特别聚焦于FES基因的功能研究，该基因被证明同时对冠状动脉疾病和高血压具有影响。实验结果显示，FES基因通过调节参与血管重塑的相关基因表达来发挥其功能。更重要的是，在动物模型中，Fes基因敲除不仅促进了动脉粥样硬化的发展，还导致了血压升高，这为理解该基因在血管疾病中的多重作用机制提供了直接证据。
这项研究的结论部分明确指出，整合功能基因组学分析是识别复杂疾病致病基因的有效策略。研究发现的多效基因为理解不同血管疾病之间的共同病理生理机制提供了新的视角。特别是FES等基因的鉴定和功能验证，不仅增进了我们对血管疾病遗传基础的认识，更重要的是为开发新的治疗策略提供了潜在靶点。
该研究的讨论部分进一步强调了多效基因在复杂疾病研究中的重要性。研究人员指出，理解同一个基因如何影响不同血管疾病的机制，将有助于开发针对多种血管疾病的共同治疗策略，实现"一石多鸟"的治疗效果。此外，研究中建立的分析框架和方法也为其他复杂疾病的研究提供了可推广的研究范式。
这项研究的创新之处在于将遗传学发现与功能验证紧密结合，不仅回答了"哪些基因是致病的"这一基础问题，还深入探索了"这些基因如何致病"的机制问题。这种从遗传关联到功能机制的研究路径，代表了当前复杂疾病研究的重要发展方向，为血管疾病的精准防治奠定了坚实的科学基础。
