《Nature Communications》：The focal adhesion kinases regulate leptin action and the weight reducing effect of HDAC6 inhibition
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本研究针对肥胖治疗中普遍存在的瘦素抵抗难题，聚焦HDAC6抑制剂通过外周作用改善中枢瘦素敏感性的机制。通过整合转录组学与 Connectivity Map 分析，研究人员发现黏着斑激酶（FAK/PYK2）是瘦素信号通路的关键调控因子，介导STAT3Y705磷酸化及下游代谢调控。实验表明，抑制FAK/PYK2可阻断瘦素厌食效应及HDAC6抑制剂的减重作用，而下丘脑特异性敲低FAK/PYK2会引发贪食性肥胖。该研究揭示了FAK/PYK2作为瘦素受体信号新成员，为肥胖治疗提供了新靶点。
肥胖已成为全球性的健康挑战，而瘦素抵抗是肥胖治疗的主要障碍。瘦素是由脂肪细胞分泌的激素，通过作用于下丘脑的瘦素受体（LepRb）调控食欲和能量消耗。但在肥胖个体中，尽管循环瘦素水平升高，其信号传导却显著减弱，这种现象被称为瘦素抵抗。近年来，组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）抑制剂如Tubastatin A（TubA）被发现在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠中能恢复瘦素敏感性并减轻体重，但其具体中枢机制尚不明确。
为揭示HDAC6抑制剂的作用机制，研究人员通过整合瘦素敏感状态下的下丘脑转录组特征，利用 Connectivity Map（CMap）数据库筛选潜在调控因子。分析发现，黏着斑激酶家族成员FAK和PYK2与瘦素信号激活呈显著负相关。进一步实验表明，FAK和PYK2与转录因子STAT3直接相互作用，并在瘦素刺激下促进其酪氨酸705位点（STAT3Y705
研究还发现，下丘脑中FAK和PYK2在LepRb+神经元中广泛表达，其中弓状核（ARC）中Pyk2表达在饥饿状态下上调。通过腺相关病毒（AAV）介导的下丘脑特异性双敲低FAK/Pyk2，小鼠出现贪食性肥胖，并对瘦素及TubA的治疗反应减弱。这些结果提示，FAK和PYK2是瘦素信号通路中此前未被鉴定的关键激酶，介导了HDAC6抑制剂引发的瘦素敏感化过程。
本研究综合运用了转录组测序（RNA-seq）、单细胞RNA测序（scRNA-seq）、免疫共沉淀（Co-IP）、免疫组织化学（IHC）、基因敲除（KO）与RNA干扰（shRNA）技术、立体定位注射、以及体内外药理学抑制实验。动物实验使用雄性C57BL/6J小鼠构建DIO模型，部分实验涉及Pyk2全身性敲除小鼠。
FAK和PYK2介导TubA的减重效应
中枢注射FAK/PYK2双抑制剂PF-431396或使用Pyk2 KO小鼠，均能显著减弱TubA引起的体重下降和食欲抑制，表明FAK/PYK2为HDAC6抑制剂发挥作用所必需。
FAK和PYK2是瘦素诱导STAT3活化所必需的
在JAK2缺陷细胞中，瘦素仍可激活STAT3，提示存在JAK2非依赖性通路。过表达实验显示FAK和PYK2能直接磷酸化STAT3，且其激酶活性为该过程所必需。瘦素刺激可增强FAK/PYK2与STAT3的相互作用，而下调FAK或PYK2则削弱瘦素信号。
FAK和PYK2调控体内瘦素作用
RNAscope技术揭示FAK和PYK2与LepRb在下丘脑多个核团（ARC、VMH、DMH）中共表达。中枢抑制FAK/PYK2或下丘脑特异性双敲低均损害瘦素对摄食和体重的调控，并导致瘦素信号减弱。
讨论与结论
本研究发现FAK和PYK2是瘦素受体信号通路的新型调控因子，直接参与STAT3的活化，从而影响能量稳态。HDAC6抑制剂通过外周作用诱导的瘦素敏感化依赖于中枢FAK/PYK2的活性。该研究不仅阐明了HDAC6抑制剂减重作用的中枢机制，也为克服瘦素抵抗提供了新的治疗靶点。由于FAK和PYK2在突触可塑性、细胞迁移等多方面均有重要作用，其在 leptin 调控的其它生理过程（如葡萄糖稳态、生殖）中可能也发挥关键功能，值得进一步研究。论文发表于《Nature Communications》，为代谢性疾病的治疗策略开发提供了重要理论依据。
