《Prion》：Prion 2025: advancing the understanding and treatment of prion diseases in dialogue with patients and families
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本综述系统回顾了2025年在巴西举办的国际朊病毒大会（Prion 2025）的核心议题，重点探讨了细胞朊蛋白（PrP）的相分离（LLPS）行为、淀粉样蛋白（amyloid）的结构多样性、新型生物标志物（如RT-QuIC）的临床应用，以及靶向PrP降低（PrP-lowering）的治疗策略（如ASO、siRNA）。文章强调通过多学科交叉（从酵母朊病毒到功能性淀粉样蛋白）推动神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）的机制研究，并将患者组织与家庭参与纳入科学议程，体现了“从实验室到临床”（bench-to-bedside）的转化医学理念。
引言：海岸边的科学对话
PRION会议系列长期作为朊病毒领域的核心论坛，整合基础科学、诊断技术、动物与人类朊病毒病及朊病毒样机制的研究进展。2025年11月3日至7日，首届在拉丁美洲举办的PRION会议于巴西阿尔马桑杜斯布齐奥斯举行，汇聚来自22个国家的260余名学者。与往届会议相比，本届会议重新将细胞朊蛋白（PrP）置于舞台中心，同时深化对朊病毒样机制和功能性淀粉样蛋白的讨论。会议议程突出科学研究与临床实践及患者家庭体验的融合，通过专题小组和家庭活动强化社会参与。
领域奠基者：致敬Paul W. Brown与Pawel P. Liberski
会议首日设立特别环节，纪念两位塑造现代朊病毒科学的先驱。Paul W. Brown在美国国立卫生研究院工作期间，系统研究了传染性海绵状脑病（TSE）的临床流行病学特征，尤其关注医源性传播风险与公共卫生政策制定。Pawel P. Liberski则通过神经病理学与超微结构研究，揭示了朊病毒病中自噬（autophagy）与程序性细胞死亡的关键作用。二者合作发表的成果为理解朊病毒神经退行机制奠定基础。会议还通过“反思墙”收集与会者对科研连续性的思考，强调团队协作、资金支持与家庭理解对科学社区可持续发展的重要性。
朊病毒与朊病毒样疾病的临床前沿
伦敦大学学院的John Collinge在主题报告中指出，朊病毒病的“病因三联征”（散发性、遗传性与获得性）已扩展至阿尔茨海默病（AD）等蛋白病。冷冻电镜（cryo-EM）解析的淀粉样蛋白纤维高分辨率结构揭示了朊病毒株多样性的分子基础，而尸源性生长激素治疗引发的β-淀粉样蛋白（Aβ）传播案例证实了Aβ病理的传染潜力。这些发现呼吁临床实践需优化快速进展性痴呆（RPD）的鉴别诊断流程，并关注PrPC生理功能对PrP靶向治疗安全性的影响。
蛋白结构、功能与异常转化
本环节聚焦PrPC的动态生物学特性与PrPSc的刚性结构特征。印度科学教育与研究学院的Jayant B. Udgaonkar提出，PrP通过内在无序区（IDR）发生液-液相分离（LLPS），形成的生物分子凝聚体可经历“老化”过程，从液态向凝胶态、固态转变，模拟早期聚集事件。细胞内的多聚阴离子（如核糖体RNA）可能作为“分子伴侣”或“种子”调控这一过程。研究试图构建PrP生理性凝聚体向病理性聚集物转化的桥梁，并探索中间态的检测与干预策略。
另一方面，冷冻电镜已近原子分辨率解析了不同朊病毒株的纤维结构，证实其构象差异直接关联疾病表型。然而，体外扩增技术（如RT-QuIC）的反应条件可能选择性富集特定纤维形态，需通过细胞与动物模型验证其生物学相关性。伦敦大学学院的Tze How Mok进一步报道了遗传性朊病毒病（如E200K突变）无症状携带者中，脑脊液（CSF）朊病毒种子活性可在临床发病前数年呈阳性，为预防性临床试验提供了时间窗口依据。
动物朊病毒病的生态与防控挑战
科罗拉多州立大学的Candace Mathiason指出，慢性消耗病（CWD）在鹿科动物中已形成不受控的流行态势，其环境持久性、母源传播及血液细胞介导的病原体扩散机制加剧防控难度。会议短报告还涉及北非单峰骆驼朊病毒病（CPD）的监测、朊病毒跨物种传播的分子屏障机制，以及基于黏膜疫苗的口服感染阻断策略。这些研究强调动物朊病毒病对野生动物生态、经济与潜在人畜共患风险的全局性影响。
PrP的细胞生物学与疾病机制
苏黎世大学的Adriano Aguzzi团队通过全基因组CRISPR筛选，系统解析了朊病毒生命周期中PrPC表达调控网络，发现细胞外基质（ECM）硬化可能通过机械传感通路影响PrP水平。其他研究关注遗传性朊病毒病中突触结构的早期异常，探讨PrPC信号功能丧失而非PrPSc毒性增益在神经变性中的作用。值得注意的是，PrP在肿瘤细胞中作为应激诱导分子调控干细胞特性、侵袭性与治疗耐药性的研究，拓展了其生理功能的边界。
病理性蛋白的传播机制
拉瓦尔大学的Francesca Cicchetti强调，朊病毒等错误折叠蛋白可通过外周组织（如血液、免疫细胞）作为储库与传播通道。细胞学研究显示，内吞-溶酶体运输系统、多泡体途径及胆固醇依赖的膜微区重组共同调控种子 competent 物种的细胞间传递。癌症模型中，淀粉样结构p53通过细胞外囊泡转移并赋予受体细胞侵袭表型，进一步佐证朊病毒样传播的普适性。
酵母朊病毒与功能性淀粉样蛋白
本环节突破病理聚集的局限，展示淀粉样结构在记忆固化、激素储存等生理过程中的功能。斯托尔斯医学研究所的Kausik Si提出，神经系统中淀粉样样聚集物可稳定长期记忆痕迹；酵母Sup35朊病毒域、神经肽Y（NPY）激素及细菌外膜蛋白（OmpC/OmpF）形成的功能性淀粉样体，均体现其进化保守的生物学价值。这些模型为区分功能性/毒性淀粉样的结构特征提供新视角。
治疗策略：PrP降低作为核心方向
靶向PrP降低已成为朊病毒病的共性治疗策略。Broad研究所的Eric Vallabh Minikel报道了经鞘内给药的二价siRNA在临床前模型中的有效性；Gate Bioscience的Nina Oberbeck则展示口服小分子MG-813通过阻断PrP信号肽与分泌转运体相互作用，引导其降解，显著延长发病小鼠生存期。Ionis Pharmaceuticals的Robert Pulido介绍了反义寡核苷酸（ASO）ION717的首次人体研究（PrProfile试验），重点评估其安全性与靶向 engagement 程度。讨论聚焦生物标志物敏感性、表型异质性及无症状携带者试验的伦理挑战。
诊断技术：从晚期识别到早期预警
哥廷根大学医学中心的Peter Hermann强调，生物标志物需整合脑脊液超敏检测（如RT-QuIC）、血液标志物及前驱期纵向数据，以实现早期诊断与疾病分期。质谱蛋白质组学发现血浆蛋白在 preclinical 期已发生变化，而多模态数据建模可预测遗传携带者的临床转化时间点。巴西本土推动的RT-QuIC技术标准化，体现了诊断工具在全球范围内的推广需求。
前沿争议：非经典死亡通路与靶点创新
赫尔姆霍兹中心的Joel Schick提出，PrPC通过重塑脂质稳态使神经元对铁死亡（ferroptosis）敏感，而朊病毒感染可触发脂质过氧化导致细胞死亡。其他研究尝试通过工程化PrP变体（如螺旋1区丙氨酸取代）逆转朊病毒传播，或通过激活自噬清除突变PrP形成的“内吞聚集体”（endoggresomes），为超越PrP降低的治疗思路提供实验依据。
会前工作坊与社区参与
CWD工作坊聚焦环境储库、遗传抗性与疫苗研发；神经病理学工作坊则通过实际病例讨论朊病毒病与相关痴呆的蛋白沉积模式。会议特别设立国际CJD监测网络专题小组，并联合DCJBrazil组织家庭论坛，通过患者家属证言与科学家对话增强社会支持。现场提供的儿童托管服务显著提升了有家庭责任的参会者参与度，体现了科学会议对包容性实践的探索。
结语
Prion 2025标志着朊病毒研究从单一病原体认知向多维度整合科学的转变。会议在深化PrP生物学、疾病机制与转化医学的同时，通过地域拓展（拉丁美洲）、早期研究者支持（21名旅行奖获得者）及家庭友好措施，构建了更具包容性的学术生态。未来方向将继续融合基础与临床创新，并将患者与家庭视角置于研究使命的核心。
