《iScience》：Reduced Akr1b7 signaling drives ovarian aging and reproductive dysfunction
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本研究针对卵巢衰老导致女性生育力下降的临床问题，通过构建Akr1b7基因敲除小鼠模型，发现Akr1b7缺失会通过抑制卵泡Akt激活、减少Cyp17a1表达并延长黄体期，导致未成熟卵泡排卵和产仔数减少。该研究首次揭示Akr1b7信号通路在协调卵巢激素稳态和生殖衰老中的核心作用，为延缓生殖衰老提供了新靶点。
随着社会生育年龄的推迟，卵巢衰老已成为影响女性生殖健康的重要问题。卵巢作为女性特有的生殖器官，承担着卵子供应和激素分泌的双重使命。然而随着年龄增长，卵巢内卵泡数量逐渐减少，卵子质量下降，最终导致生育能力衰退。尽管科学家们已知卵巢储备会随时间自然消耗，但驱动这一过程的具体分子机制仍不清楚，这限制了有效干预策略的发展。
在《iScience》杂志最新发表的研究中，科研人员将目光投向了醛酮还原酶家族成员Akr1b7。此前研究发现，年轻小鼠卵巢中会出现Akr1b7通路的短暂激活，而这一现象在老年小鼠中消失。这一线索提示Akr1b7可能与卵巢衰老过程存在密切联系。
为了探究Akr1b7在卵巢功能中的具体作用，研究团队采用了一系列先进的技术方法。他们首先通过改进的基因组编辑技术i-GONAD（输卵管核酸递送法）成功构建了Akr1b7基因敲除小鼠模型，这一技术允许直接在体内对胚胎进行基因编辑，大大提高了实验效率。研究人员还运用全转录组测序技术分析了不同年龄段小鼠卵巢的基因表达谱，结合免疫组织化学、激光显微切割和酶活性测定等方法，从多个层面验证了Akr1b7的功能。
研究结果显示，Akr1b7缺失会对卵巢功能产生多方面的影响。在“排卵和卵泡发育在衰老卵巢中”部分，研究人员发现老年小鼠（48-56周）卵巢中衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）和氧化应激标志物8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）的表达显著增加，表明卵巢组织出现了明显的衰老特征。更重要的是，老年小鼠在排卵诱导后，卵泡发育进程异常，排卵的卵母细胞数量减少且未成熟卵母细胞比例升高。
在“卵巢衰老期间的全身转录组分析”部分，基因表达谱分析揭示年轻小鼠卵巢中Akr1b7表达在排卵刺激后24小时短暂升高，随后迅速下降，而老年小鼠中这一动态变化消失。通路分析表明，Akr1b7与糖脂代谢和类固醇激素合成通路密切相关。
关于“Akr1b7 mRNA在卵巢衰老中的表达”，研究人员通过激光显微切割技术确认Akr1b7主要表达于卵泡膜细胞层。酶学分析显示，老年小鼠卵巢中Akr1b7依赖的前列腺素F2α（PGF2α）合成活性显著降低，这与Akr1b7 mRNA表达下降一致。
在“使用输卵管核酸递送生成Akr1b7缺陷小鼠”部分，研究团队成功应用i-GONAD技术获得了Akr1b7基因敲除小鼠，为后续功能研究奠定了基础。
“Akr1b7?/?小鼠中未成熟卵母细胞的排卵”部分展示了关键表型：Akr1b7缺失导致卵母细胞线粒体膜电位降低，未成熟卵母细胞排卵比例增加（约70%），产仔数显著减少。这些表型与自然衰老小鼠相似，表明Akr1b7缺失可模拟卵巢衰老的核心特征。
在“卵泡发育中AKR1B7的下游分子”部分，机制研究发现Akr1b7缺失导致卵泡中Akt激活受损，特别是原始卵泡中的Akt磷酸化水平下降。进一步实验表明，Akr1b7通过调节干细胞因子（KITL）的表达影响Akt信号通路。
“Akr1b7?/?小鼠动情周期的延长”部分揭示了另一个重要机制：Akr1b7缺失导致卵泡膜细胞中Cyp17a1表达下降，孕酮代谢受阻，血清孕酮水平升高，动情周期特别是间情期延长。分子机制上，Akr1b7可能通过调节磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）的产生，影响核受体NR5A1的活性，进而调控Cyp17a1表达。
最后，在“卵巢衰老中AKR1B7调控因子的表达”部分，研究人员证实老年小鼠卵巢中同样存在Akt激活受损、Cyp17a1表达下降和孕酮水平升高的现象，进一步支持了Akr1b7在卵巢衰老中的核心作用。
综合讨论部分，本研究首次系统阐述了Akr1b7在卵巢功能调控中的双重作用：一方面通过KITL-Akt信号通路促进卵泡正常发育和卵母细胞成熟；另一方面通过PIP2-NR5A1-Cyp17a1通路调节孕酮代谢，维持正常动情周期。Akr1b7表达的年龄相关性下降可能是驱动卵巢衰老的重要机制。
这项研究的科学意义在于揭示了Akr1b7作为卵巢功能调控节点的关键作用，为理解生殖衰老的分子机制提供了新视角。临床转化方面，Akr1b7可能成为预测卵巢储备功能的新标志物，甚至为开发延缓卵巢衰老的干预策略提供潜在靶点。值得注意的是，人类中存在Akr1b7的功能同源物AKR1B1，这增加了本研究发现向临床转化的可能性，为解决日益突出的女性生殖健康问题带来了新希望。
