乳腺癌系统性免疫重塑：外周血TNFR2+淋巴细胞选择性富集的临床意义

《Breast Cancer: Targets and Therapy》：Systemic Immune Remodeling in Breast Cancer: Selective Enrichment of TNFR2+ Circulating Lymphocytes in Breast Cancer

本综述揭示了乳腺癌患者外周血淋巴细胞中TNFR2（肿瘤坏死因子受体2）表达上调与系统性免疫重塑的关联。研究发现，尽管患者存在淋巴细胞减少症，但TNFR2+的B细胞和T细胞亚群却相对富集，且其表达模式与淋巴结状态、肿瘤分期及激素受体状态相关，提示TNFR2可作为乳腺癌免疫治疗的新靶点及疾病进展的潜在生物标志物。

　　

引言

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）通过其两种分子形式——跨膜型（tmTNF-α）和可溶型（sTNF-α），分别与TNFR1和TNFR2结合，在乳腺癌中发挥促肿瘤和抑肿瘤的双重作用。TNFR2在肿瘤引流淋巴结的淋巴细胞上优势表达，凸显其在免疫调节中的关键角色。癌症可引起系统性免疫改变，本研究旨在评估乳腺癌患者循环淋巴细胞中TNFR2的表达，以阐明跨疾病阶段的免疫变化。

材料与方法

研究纳入50例经组织学确诊的女性乳腺癌患者和24例年龄匹配的健康志愿者。通过密度梯度离心法分离外周血单个核细胞（PBMCs），并使用特异性单克隆抗体通过流式细胞术评估B细胞和T细胞亚群上的TNFR2表达。

结果

患者表现出显著的淋巴细胞减少症，CD19⁺B细胞、CD3⁺T细胞和CD4⁺T细胞频率均显著降低，甚至在无淋巴结转移的患者中也存在此模式。相反，CD3^?CD8⁺细胞增加，与先天淋巴细胞扩增一致。验证实验表明该亚群主要为CD16⁺的自然杀伤（NK）细胞。

尽管总体淋巴细胞减少，但患者中TNFR2⁺细胞比例升高，包括CD19⁺TNFR2⁺B细胞和CD3⁺TNFR2⁺T细胞，CD4⁺TNFR2⁺T细胞也呈边缘性升高。

亚组分析显示，免疫改变模式存在差异：无淋巴结转移（LN^?）患者CD19⁺TNFR2⁺B细胞频率更高，而有淋巴结转移（LN⁺）患者则表现为CD3⁺TNFR2⁺T细胞富集。肿瘤分期（II期）、分级（II级）和大小（T2）也与CD3⁺TNFR2⁺T细胞升高相关。激素受体状态分析表明，ER^?患者CD3⁺TNFR2⁺和CD3⁺CD4^?CD8^?TNFR2⁺细胞频率更高，而HER2⁺患者则表现出CD19⁺TNFR2⁺、CD3⁺TNFR2⁺和CD3⁺CD4^?CD8^?TNFR2⁺亚群的全面增加。

讨论

研究结果表明乳腺癌存在系统性免疫重塑，其特征是适应性淋巴细胞（B细胞和T细胞）减少，同时伴随NK细胞的代偿性增加。总体淋巴细胞减少背景下TNFR2⁺淋巴细胞的相对富集，可能源于TNFR2信号通路（如TRAF2依赖的NF-κB通路）激活所介导的抗凋亡和促生存效应。

TNFR2在调节性T细胞（Tregs）、调节性B细胞（Bregs）等免疫抑制细胞亚群上高表达，其富集提示肿瘤驱动的免疫耐受环境形成。然而，TNFR2同样可作为常规T细胞的共刺激受体，增强其增殖与存活。因此，循环中TNFR2⁺淋巴细胞的确切表型和功能需要进一步明确。

亚组分析揭示的TNFR2表达模式差异（如LN^?患者以B细胞为主，LN⁺患者以T细胞为主）可能反映了疾病进展过程中免疫适应性的动态演变。TNFR2表达与更具侵袭性的临床病理特征（如更高分期、分级、HER2阳性、ER阴性）的相关性，进一步支持其作为疾病进展生物标志物的潜力。

结论

乳腺癌患者外周血淋巴细胞中TNFR2表达上调是系统性免疫重塑的一个特征。TNFR2在免疫调节中的双重角色使其成为一个有前景的生物标志物和免疫治疗靶点。未来的研究需要在更大队列中验证这些发现，并探索循环TNFR2⁺淋巴细胞在预测临床结局或治疗反应方面的价值。