《SCIENCE ADVANCES》：Stress ensemble in the BNST mediates comorbid anxiety and sleep disruption
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本研究针对焦虑与失眠高共病率背后神经机制不明的难题，通过c-Fos标记技术发现终纹床核（BNST）中特定应激神经元集群可双向调控焦虑样行为与睡眠觉醒。激活该集群通过投射至中缝背核（DRN）和视前区（POA）分别诱发焦虑与失眠，而抑制或药物干预可同时缓解两种症状，为共病治疗提供了新靶点。
焦虑和失眠就像一对形影不离的"难兄难弟"——临床数据显示高达70%的焦虑症患者伴有睡眠障碍，而约50%的失眠患者存在焦虑症状。这两种疾病相互加剧，形成恶性循环，给治疗带来巨大挑战。尽管慢性束缚应激（CRS）和睡眠剥夺（SD）可分别诱发失眠和焦虑，但大脑中是否存在共同神经枢纽同时调控这两种状态，至今仍是未解之谜。
发表在《SCIENCE ADVANCES》的这项研究揭开了谜底。研究人员发现大脑终纹床核（BNST）中一群特殊的"应激神经元集群"如同双料特工，既能响应焦虑信号又会干扰睡眠节律。通过精密的环路追踪技术，他们首次描绘出这群神经元兵分两路：一路投射到中缝背核（DRN）专司焦虑调控，另一路连接视前区（POA）主管睡眠觉醒。这种"分工协作"的机制完美解释了为何焦虑和失眠总是相伴相生。
研究团队运用了多项前沿技术：采用c-Fos依赖的Tet-On/Tet-Off系统进行活性依赖的神经元标记；通过光遗传学技术对特定神经元集群进行精准激活或抑制；结合在体多通道记录技术同步监测神经元放电与睡眠觉醒周期；利用狂犬病毒跨单突触追踪解析神经环路连接；并通过脑电/肌电记录系统定量分析睡眠结构。
应激响应集群在BNST中被慢性束缚和SD激活
通过慢性束缚应激（CRS）和睡眠剥夺（SD）小鼠模型，研究人员证实这两种应激方式均可激活BNST中相同的神经元群体。双标实验显示，CRS激活的神经元中有73.5%也会被SD激活，表明存在共享的应激响应集群。
CRS诱导BNST应激集群对焦虑相关线索和觉醒期产生过度活跃
利用光电极记录技术，团队发现CRS小鼠的BNST应激集群神经元在进入开放场中心区时放电频率显著升高，且在觉醒期维持高活性。这些神经元在从非快速眼动睡眠（NREM）向觉醒转换时出现爆发式放电，揭示了其同时参与焦虑响应和睡眠觉醒调控的双重特性。
激活CRS标记的BNST集群加剧焦虑样行为和睡眠缺失
通过光遗传学激活BNST应激集群，CRS小鼠在开放场和高架十字迷宫中的焦虑行为进一步恶化，同时NREM睡眠时间显著减少。而激活非集群神经元或对照组神经元均无此效应，证明该功能的特异性。
沉默CRS标记的BNST集群促进NREM睡眠并缓解焦虑样行为
相反，用光遗传学抑制BNST应激集群活性，不仅增加了NREM睡眠时间，还显著改善了焦虑样行为。这种双向调控特性在SD标记的BNST集群中也得到验证，表明该集群的核心作用。
抗焦虑催眠药物通过减弱BNST应激集群过度活跃来改善睡眠缺失和焦虑样行为
药理实验发现，抗焦虑催眠药物多塞平（DH）能有效抑制BNST应激集群的过度活跃，同时改善睡眠和焦虑症状。而单纯催眠药物右佐匹克隆则无此效果，提示针对该集群的双重调控特性是治疗共病的关键。
BNST应激集群分别投射至POA和DRN
病毒示踪显示BNST应激集群同时投射到睡眠调控中心POA和焦虑调控中心DRN。双逆向标记证实约48.2%的BNST集群神经元同时投射这两个脑区，其余神经元则选择性投射单一靶区。
抑制BNST集群支配的DRN或POA神经元选择性诱导焦虑样行为或减少NREM睡眠
通过跨突触病毒技术特异性调控下游神经元，发现抑制DRN投射通路仅诱发焦虑而不影响睡眠，而抑制POA投射通路只破坏睡眠结构。证明BNST通过分立的平行通路实现功能特异性调控。
激活BNST集群支配的DRN或POA神经元选择性缓解焦虑样行为或恢复缺失的NREM睡眠
在CRS模型中，激活DRN投射通路可特异性改善焦虑行为，激活POA投射通路则专一恢复睡眠。这种"精准修复"能力为靶向治疗提供了理论依据。
这项研究不仅揭示了BNST应激集群作为焦虑-失眠共病神经枢纽的核心地位，更创新性地提出了"共享神经元-分立通路"的调控模型。该发现突破了传统单一病症的治疗思路，为开发同时改善焦虑和睡眠障碍的联合疗法提供了新靶点。值得注意的是，研究团队发现现有抗焦虑催眠药物（如多塞平）的作用机制与抑制该集群过度活跃高度吻合，这为老药新用和精准医疗提供了科学依据。未来针对BNST→DRN/POA环路的深度解析，或将引领神经精神疾病共病治疗的新范式。
