综述：阿尔茨海默病中的神经免疫失调：机制与治疗策略

《Ageing Research Reviews》：Neuroimmune Dysregulation in Alzheimer's Disease: Mechanisms and Therapeutic Strategies

阿尔茨海默病（AD）传统病理靶点治疗失败，神经免疫失调成为核心驱动因素，涉及菌群失调、中枢/外周免疫失衡及微胶质细胞激活，提出TREM2激活、CD33拮抗剂等新干预策略。

　　

海莉·何|世杰·朱|张灿|王宏艳|李媛|钱海冰

贵州中医药大学，贵阳 550025，中国

摘要

阿尔茨海默病（AD）是一种以进行性记忆丧失和认知能力下降为特征的神经退行性疾病。随着全球人口老龄化，AD的患病率持续上升，成为了一个重大的公共卫生挑战。历史上，AD的研究主要集中在两个标志性病理特征上：β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白过度磷酸化。然而，针对这些途径的治疗策略在临床试验中的反复失败促使人们转向对疾病机制的更全面理解。越来越多的证据表明，神经免疫功能障碍不仅仅是一种次要反应，而是整个AD进程中的核心驱动因素，它促进了病理学的起始、神经炎症的持续、突触损伤以及认知能力的恶化。本综述重点介绍了AD中涉及炎症和神经免疫失调的主要途径，以及肠道微生物群失衡和系统性免疫在疾病发生中的作用。此外，还讨论了新兴的神经免疫靶向干预策略，如激活TREM2、CD33拮抗剂或反义寡核苷酸，旨在为扩展机制理解提供概念基础，并指导新型治疗方法的开发。

引言

阿尔茨海默病（AD）是一种以进行性记忆丧失、认知能力下降和行为障碍为特征的神经退行性疾病（Scheltens等人，2021年）。随着全球人口老龄化加剧，AD的发病率和患病率都在稳步上升。根据2024年世界阿尔茨海默病报告，全球约有5740万人患有AD，每年新增病例约1000万例；预计到2050年这一数字将超过1.52亿（2022年）。2024年中国阿尔茨海默病报告进一步显示，中国有近1700万人受到痴呆症的影响，占全球痴呆症负担的近30%（2022年）。作为一种严重影响生活质量的重大公共卫生问题，AD已成为全球疾病预防和治疗研究的核心焦点。

阿尔茨海默病的标志性病理特征包括由β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集物组成的细胞外老年斑块、由过度磷酸化的tau蛋白形成的细胞内神经纤维缠结（NFTs），以及由此导致的突触丧失和神经元死亡（Zheng和Wang，2025年）。几十年来，研究主要集中在这些蛋白质的代谢失调及其直接的神经毒性作用上（Liu等人，2024b）。然而，针对Aβ或tau的单药治疗策略在临床试验中的反复失败表明，单一维度的病理框架不足以解释AD发病机制的复杂性（Liu等人，2024a）。近年来的越来越多的证据表明，神经免疫功能障碍不仅仅是一种次要反应，而是整个疾病过程中的一个核心组成部分，它促进了早期病理学的发生，并积极推动了神经炎症、突触退化和认知能力恶化的进程（Guo等人，2024年）。系统地研究神经免疫失调的细胞和分子机制及其与已建立的病理过程的动态相互作用，对于深入理解疾病机制具有重要的理论意义和临床价值。

基于这一基础，本文全面回顾了阿尔茨海默病中神经免疫失调的最新进展。它综合了该领域的关键发现，并批判性地分析了免疫机制在疾病发生和进展中的核心作用，旨在拓宽病理学视角，并为创新治疗策略的开发提供信息。

章节摘录

AD的病因分析

从病因学角度来看，AD分为家族性阿尔茨海默病（FAD）和散发性阿尔茨海默病（SAD）（Prabha等人，2025年）。FAD约占所有病例的5-10%，通常在65岁之前发病，遵循常染色体显性遗传模式，与特定基因的突变有关（Krishnamurthy等人，2025年）。已经确定了三个主要的致病基因：21号染色体上的淀粉样前体蛋白（APP）基因、早老素-1基因

AD中的神经免疫失调

神经免疫稳态的失调是AD中的一个核心病理机制（Jorfi等人，2023a）。越来越多的证据表明，中枢神经系统（CNS）内的免疫失调在疾病早期就出现，并对其进展起着积极作用（Chen和Holtzman，2022年；Wang等人，2025c）。在生理条件下，大脑通过驻留的免疫细胞——主要是小胶质细胞和星形胶质细胞——维持稳态，这些细胞执行着重要的功能

AD的神经免疫干预

关于阿尔茨海默病的神经免疫干预研究已成为神经退行性疾病研究的一个关键前沿。随着对疾病机制理解的深入，传统的治疗重点——主要集中在清除β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白上——已逐渐扩展到包括调节中枢和周围神经系统中的免疫稳态（Du等人，2018年）。越来越多的证据表明，神经炎症不仅仅是一个

总结

本文系统地回顾了阿尔茨海默病（AD）中神经免疫失调机制的最新进展，超越了传统的、仅以Aβ沉积和tau蛋白磷酸化为中心的狭义病理框架。越来越多的证据表明，神经免疫系统的功能障碍并非次要结果，而是AD发生和进展过程中的核心驱动因素。当小胶质细胞和星形胶质细胞长期被激活时，

资助

本工作得到了贵州省教育厅大学重点实验室项目（[2023]018）和贵州省科技项目（ZK[2022]471）的支持。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

我们感谢“BioRender Content”提供了图标库、模板和图形设计工具，使这项研究的图形设计得以顺利完成。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。