综述：线粒体转移：一种新的机制，以及治疗衰老肾脏疾病的有前景的策略

《Ageing Research Reviews》：Mitochondrial transfer: A novel mechanism and promising therapeutic strategy in ageing kidney

衰老肾脏中线粒体功能失调及转移机制研究综述：系统阐述肾脏衰老中线粒体生物合成（PGC-1α抑制）、分裂-融合平衡（DRP1过度激活）、自噬缺陷（PINK1/Parkin通路异常）、氧化应激（mtROS介导损伤）及蛋白质量控制等核心病理机制，重点探讨跨细胞线粒体转移（TNTs/EVMs/游离线粒体）作为新型线粒体质量控制策略的潜在临床转化价值，并分析其应用前景与挑战。

　　

徐静格|李星义|张志宇|吴佳慧|于海阳|吴玉正|王丹|鲍瑞霞|王涛|张毅|陈倩

天津中医药大学基于成分的中药国家重点实验室，天津 301617，中国

摘要

作为代谢活跃的器官，肾脏必须应对随年龄增长而逐渐下降的功能。同时，在肾脏疾病的发病机制中，肾功能障碍也会加速个体的衰老过程，导致过早衰老以及生物年龄与实际年龄之间的脱节。线粒体功能障碍是肾脏衰老的一个公认特征，而保持线粒体稳态可以有效延缓衰老过程。本综述总结了肾脏健康和疾病过程中线粒体功能的经典变化，包括过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子α（PGC-1α）抑制导致的线粒体生物发生受损、与动力蛋白相关蛋白1（DRP1）过度激活相关的线粒体分裂-融合失衡、与PTEN诱导的假定激酶1（PINK1）/Parkin通路异常相关的线粒体自噬缺陷、以线粒体活性氧（mtROS）介导的氧化应激级联反应以及线粒体蛋白质质量控制的失调。此外，我们还批判性地评估了线粒体转移作为新型非经典途径的作用，这些途径通常通过隧道纳米管（TNTs）、含有线粒体的细胞外囊泡（EVMs）、游离线粒体以及细胞器间通讯来实现。我们还讨论了针对线粒体的替代疗法及其临床转化的障碍。适当的线粒体转移干预措施对于预防肾脏衰老、维持长期肾脏健康和延长寿命具有前景。然而，我们回顾的大多数研究都是基于其他疾病的动物和细胞模型，肾脏衰老与线粒体转移之间的关系尚未在临床试验中得到充分探讨，仍有许多工作要做。

引言

由于生活水平的提高，人类的预期寿命持续增加；同时，老年人口已成为21世纪全球性的日益严重的挑战。值得注意的是，60岁以上的人口数量已达到9.62亿，预计到2050年这一数字将翻倍（Xiong等人，2024年）。老年人比例的高企给经济带来了沉重负担，并给医疗系统带来了压力。衰老增加了患多种疾病的风险，如心血管疾病、神经退行性疾病、癌症、慢性呼吸系统疾病，尤其是肾脏疾病（Fang等人，2020年）。事实上，肾脏结构和功能的衰老无疑增加了急性肾损伤（AKI）和慢性肾病（CKD）的易感性（Ferenbach和Bonventre，2015年）。

线粒体被称为真核细胞的多功能“能量工厂”，在维持细胞代谢、调节应激反应和保持稳态方面发挥着关键作用。线粒体基质中的三羧酸（TCA）循环消耗乙酰辅酶A和水，将NAD?还原为NADH，同时释放二氧化碳并产生ATP。肾脏作为一个高代谢需求的器官，对线粒体的完整性有着极高的依赖性。在健康的肾脏中，大约90%的ATP生成依赖于氧化磷酸化（OXPHOS）（Thompson等人，2025年）。为了适应能量需求的波动，肾组织始终保持着高水平的脂肪酸氧化（FAO）或糖酵解（Zhang等人，2024年）。近端小管含有密集的线粒体以支持主动重吸收，而髓质集合管的线粒体表现出耐缺氧的能力（Forbes和Thorburn，2018年）。线粒体功能障碍是肾脏衰老和多种肾脏疾病的公认特征（Mizushima和Levine，2020年）。衰老导致OXPHOS受损，进而影响ATP的产生和活性氧（ROS）的生成（López-Otín等人，2023年）。这形成了一个恶性循环：NAD?水平的下降和NAD?依赖的线粒体sirtuin（SIRT）活性降低会加剧缺氧，进一步恶化线粒体呼吸损伤和能量不足，从而加速肾脏衰老（Doke和Susztak，2022年；Yao等人，2022年）。线粒体功能障碍在衰老相关肾脏疾病中的后果包括细胞氧气利用受损、氧化应激升高、细胞器碎片化、生物发生缺陷以及通过凋亡或铁死亡（ferroptosis）导致的细胞死亡（Bhargava和Schnellmann，2017年；Kishi等人，2024年；Miwa等人，2022年；Xue等人，2024年）。这些效应反过来又会触发ROS的释放，加速衰老过程。

细胞衰老是身体衰老的根本驱动因素，而线粒体功能障碍会加速肾细胞的衰老。因此，细胞衰老和线粒体稳态的紊乱被认为是器官衰老的关键标志，尤其是肾脏衰老。然而，线粒体转移在肾脏衰老中的潜在机制、特异性和治疗潜力仍有待阐明。本综述旨在总结线粒体的传统功能，特别是线粒体转移在肾脏疾病中的作用，并进一步分析其中涉及的因果关系，以更好地理解线粒体稳态在衰老肾脏中的重要作用。

部分内容摘录

肾脏衰老中线粒体稳态失调的概述

线粒体稳态由生物发生、动态变化、线粒体自噬、氧化应激反应和蛋白质质量控制的紧密协调网络维持（Xu等人，2024年）。这一综合系统动态调节线粒体质量、结构、生物能量能力和蛋白质组完整性，以满足细胞的能量需求（Monzel等人，2023年）。重要的是，其失调被认为是肾脏疾病的风险因素，会导致肾脏衰老。理解这些相互关联的因素

线粒体转移作为肾脏衰老中的新型线粒体质量控制机制

线粒体质量控制系统通过细胞间信号传递来协调局部或全局的线粒体稳态。新兴证据表明，细胞可以输出线粒体进行水平转移，以延缓衰老。除了传统的线粒体质量控制外，线粒体转移还能促进受体细胞的能量供应并调节降解途径（图5）。现有证据确定了三种主要的线粒体转移模式

结论与展望

线粒体转移代表了超越传统对症治疗肾脏衰老的最佳方法，提供了一种直接针对线粒体功能障碍、对抗器官衰老的机制性治疗策略。这一概念不仅对精准老年肾病学的发展具有重要意义，也为研究和治疗其他受线粒体衰退影响的衰老器官提供了先驱模型，从而在基础衰老研究中架起了桥梁

缩写

人工线粒体转移激活转录因子5嵌合抗原受体T细胞免疫疗法大麻素受体2慢性肾病辅酶Q二氢乳糖酸脱氢酶糖尿病肾病

8-OHdG	8-羟基-2’-脱氧鸟苷
ACSL4	长链酰辅酶A合成酶4
AKI	急性肾损伤
AMP	腺苷5’-单磷酸
AMPK	AMP激活的蛋白激酶
AMT
ATF5
ATP腺苷三磷酸
CAR-T
CB2
CKD
CoQ
DHODH
DKD
DRP1动力蛋白相关蛋白1
EMT上皮-间质转化
ERK

作者贡献

J.X.提出了概念性想法并起草了原始手稿。X.L.、Z.Z.和J.W.进行了文献搜索。H.Y.、Y.W.、D.W.和R.B.提供了临床试验数据。T.W.和Y.Z.参与了讨论。Q.C.参与了讨论和修订。所有作者一致认为这项工作的全部概念和所有权属于Q.C.所有作者均批准了最终稿件。

写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明

在准备本工作时，作者使用了DeepSeek-R1来增强结构的连贯性、优化逻辑流程并提高学术表达的准确性。在使用这款AI辅助写作工具后，作者严格验证了所有由AI生成的内容调整，手动完善了技术术语的整合，并对发表文章的内容负全责。

资助

Q.C.部分得到了国家自然科学基金的资助（项目编号：82304809）。T.W.部分得到了新疆维吾尔自治区科学技术厅的资助（项目编号：2022LQ04007）。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

本手稿中的所有图表均使用https://BioRender.com生成。