综述：阿尔茨海默病中的小胶质细胞代谢重编程：途径、机制及治疗意义

《Ageing Research Reviews》：Microglial Metabolic Reprogramming in Alzheimer's Disease: Pathways, Mechanisms, and Therapeutic Implications

微胶质代谢重编程调控阿尔茨海默病进展，重点解析葡萄糖、脂肪酸及氨基酸代谢相关信号通路（TREM2、PI3K-AKT-mTOR、HIF-1α等）的分子机制，探讨代谢组学在早期诊断中的应用及靶向治疗策略。

　　

杨凤格|杨赫|韩胜旺|王俊婷|高伟|叶秋燕|张淼淼|杨宇|李洪林

中国黑龙江省哈尔滨市黑龙江中医药大学

摘要

近年来，中枢神经系统细胞的免疫代谢受到了研究者越来越多的关注。小胶质细胞（MG）是中枢神经系统的先天免疫细胞，能够代谢多种能量底物。这些过程产生的途径和产物在阿尔茨海默病（AD）的发病和进展中起着关键作用。本文全面综述了AD期间小胶质细胞的代谢重编程现象，重点关注三种主要能量底物：葡萄糖、脂肪酸和氨基酸。文章深入探讨了调控这种重编程的分子信号通路，包括TREM2、PI3K-AKT-mTOR、HIF-1α、AMPK、PPARs和LXRs。此外，还探讨了代谢组学作为AD早期诊断工具的潜力，识别出有助于在疾病早期阶段进行检测的生物标志物。文章还研究了针对小胶质细胞吞噬功能、线粒体活性和糖酵解调节的治疗策略，强调了它们缓解疾病进展的潜力。本综述旨在揭示小胶质细胞代谢重编程的动态网络，并探讨其与AD病理过程的因果关系。这些发现为开发结合代谢调节和神经保护功能的创新药物提供了理论支持。

引言

阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的多因素疾病，既受遗传易感位点的累积影响，也受饮食和运动等环境因素的影响。对其病理机制的研究已从经典的“β-淀粉样蛋白（Aβ）-tau蛋白假说”发展为对其病因的多维度探索[Ferrari和Sorbi, 2021]。最新证据表明，“AD与代谢密切相关”，大量临床和基础研究证实AD的风险与代谢综合征（包括胰岛素抵抗、肥胖、高脂血症等）显著相关[Mian等人, 2025]。这两者通过炎症、氧化应激以及葡萄糖和脂质代谢紊乱等共同的病理生理途径相互作用，表明代谢失衡可能是AD发病的关键上游触发因素[Al-Kuraishy等人, 2023]。

作为中枢神经系统的常驻免疫细胞，小胶质细胞在免疫监视、清除碎片、调节神经炎症和神经元修复中起着关键作用[Singh, 2022]。全基因组关联研究（GWAS）已确定了80多个与AD相关痴呆相关的遗传易感位点，其中许多基因与小胶质细胞的功能有关[Shade等人, 2025]。在AD的病理环境中，代谢紊乱、慢性炎症和Aβ沉积驱动小胶质细胞的代谢重编程，使其从增强糖酵解转变为异常的脂肪酸氧化。这些小胶质细胞代谢的变化不仅调节自身的吞噬能力、炎症因子分泌和线粒体功能障碍，还在Aβ清除障碍、tau蛋白过度磷酸化以及AD中的神经元损伤等关键病理过程中发挥更重要的作用，成为将代谢紊乱与AD病理进展联系起来的重要分子桥梁[Baik等人, 2019]。深入分析AD中小胶质细胞代谢重编程的调控机制，不仅能为“代谢病因假说”提供更直接的理论支持，也为针对AD代谢途径的早期干预策略的开发开辟新的方向。

基于此，本文综述了AD病理过程中小胶质细胞对三种主要能量底物（葡萄糖、脂肪酸和氨基酸）的代谢重编程，并详细分析了在AD能量代谢中起关键调控作用的分子信号通路及其作用机制（图1）。本文的主要证据来自2000年至2025年间发表的同行评审的原创研究，包括人类队列研究、动物实验和体外细胞研究；综述文章仅用于提供研究背景的背景信息，不作为核心结论的支持依据。总之，本文旨在揭示小胶质细胞代谢重编程的动态网络与AD病理过程之间的因果关系。

章节片段

小胶质细胞的极化与分类

作为大脑免疫系统的首道防线，小胶质细胞能够迅速检测到大脑稳态的变化。当出现病理变化或其他神经退行性疾病时，小胶质细胞会经历收缩、转变、激活和运动的过程，从而获得吞噬功能[Chen等人, 2022]。它们会分化为促炎型（M1）和抗炎型（M2）。M1小胶质细胞（也称为经典激活型）会释放大量

葡萄糖代谢：糖酵解还是氧化磷酸化（OXPHOS）？

葡萄糖是大脑的主要能量来源，其代谢模式的改变直接决定了小胶质细胞的极化状态。小胶质细胞利用特定的葡萄糖转运蛋白家族（GLUTs）促进葡萄糖的跨膜摄取，其中GLUT1在基线水平下表达于小胶质细胞膜上，而GLUT4则受胰岛素或炎症信号的调节，以维持葡萄糖供应的稳定性[Zhang等人, 2021]。转录组分析显示，所有编码

AD中小胶质细胞代谢重编程的分子决定因素

在AD研究领域，大量高级研究和临床证据表明，大脑中的小胶质细胞经历了显著的代谢重编程。信号通路在此过程中起着关键作用。本文将重点关注调控小胶质细胞代谢的关键分子，并详细解释这些分子在AD进展过程中参与的具体代谢通路，旨在为应对AD提供新的理论见解和研究方向。（图3）

基于代谢组学的AD早期诊断潜在生物标志物

AD是一种不可逆的神经退行性疾病，随着疾病的进展会导致大脑中的神经元持续且不可逆的损伤。在疾病早期阶段，药物可以发挥有效的靶向调节作用，延缓疾病进展；早期诊断对于AD的发现和干预至关重要[Alzheimer's & Dementia, 2021]。随着代谢重编程的发生，大脑及其他器官的代谢组学特征

吞噬功能

吞噬作用是小胶质细胞清除凋亡和坏死细胞的关键功能。最新研究表明，针对参与糖酵解、脂质代谢和鞘脂代谢的关键基因进行靶向调控可以显著增强小胶质细胞的吞噬功能[Podle?ny-Drabiniok等人, 2020]。西方医学和传统中医治疗策略都显示出显著的治疗潜力。例如，通过基因删除或药理学抑制

总结与展望

M1小胶质细胞依赖糖酵解和FAS获取能量，而M2小胶质细胞则依赖OXPHOS和FAO。我们详细阐述了与AD相关的大脑能量代谢紊乱（葡萄糖摄取减少、TCA循环受损、脂质稳态紊乱），这些紊乱会损害线粒体功能、小胶质细胞吞噬作用和神经炎症。此外，我们还总结了来自代谢组学的潜在AD早期生物标志物以及调节小胶质细胞功能的代谢靶向药物策略。

仍存在

缩写

ACh	乙酰胆碱
AChE	乙酰胆碱酯酶
AD	阿尔茨海默病
AKT	蛋白激酶B
AMPK	AMP激活的蛋白激酶
APOE	载脂蛋白E
Arg-1	精氨酸酶-1
ATP	三磷酸腺苷
Aβ	β-淀粉样蛋白
BBB	血脑屏障
BCAAs	支链氨基酸
BDNF	脑源性神经营养因子
BFGF	基本成纤维细胞生长因子
CSF	脑脊液
DHA	二十二碳六烯酸
EPA	二十碳五烯酸
FAO	脂肪酸氧化
FAS	脂肪酸合成
GFAP	胶质纤维酸性蛋白
GLUT	葡萄糖转运蛋白
GSH

伦理批准

不适用。

作者贡献

所有作者均参与了研究的概念构思和撰写，并批准了最终版本的手稿。

未引用的参考文献

（阿尔茨海默病协会，2021；Bazinet和Layé，2014；Brusco和Haas，2015；Charidimou和Boulouis，2024；De Simone等人，2013；Fuss和Cheng，2016；Grant和DeMorrow，2020；G?gotek和Skrzydlewska，2019；Li和Sun，2024；Li等人，2022a；Ng和Say，2018；Tang和Le，2016；Wu和Gao，2015；Zhang等人，2025a）

资助

本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号：82105035）、黑龙江省自然科学基金（项目编号：LH2023H064）、黑龙江中医药大学研究基金（项目编号：2019MS22）以及淮安市科学技术局（编号：HABL202222）和淮安市基础研究项目（HABZ202325）的财政支持。

利益冲突声明

作者声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本报告中所述的工作。不存在可能影响本研究及应用计划客观性的商业关联、专利申请或其他潜在冲突。

所有作者已审阅本声明并确认其准确性。

致谢

不适用。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。