综述：血流与血管生成：促进健康长寿的主要机制

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《Ageing Research Reviews》：Blood Flow and Angiogenesis; Major Mechanisms Mediating Healthful Longevity

【字体：大中小】 时间：2026年02月06日 来源：Ageing Research Reviews 12.4

编辑推荐：

　　人类寿命增长但健康寿命未同步，改善血管生成和血流是延长健康寿命的关键。研究25个啮齿类健康长寿模型，其中7个模型显示血管生成和血流改善，包括BAT（褐色脂肪组织）机制，如RGS14 KO小鼠通过BAT增强血管生成和血流。未来需将血管相关机制纳入抗衰老治疗研究。

Jie Zhang|Dorothy E. Vatner|Ahmed Gad|Robert M. Graham|Stephen F. Vatner

美国新泽西州纽瓦克市罗格斯大学新泽西医学院细胞生物学与分子医学系

摘要

虽然人类寿命在过去一个世纪里显著延长，但无慢性年龄相关疾病的健康期（即健康寿命）的延长却相对滞后。衰老过程中，人类的血流和血管生成能力显著下降，这在心血管疾病和心力衰竭等导致寿命缩短的主要因素中起着关键作用。然而，这些机制的研究程度不如动物模型中的细胞和分子机制深入。本文重点探讨了通过血管生成和改善血流实现健康衰老的机制。我们研究了25种具有长寿特征的啮齿动物模型，其中7种模型直接证明了血流和血管生成的改善有助于增强运动能力、保持器官功能以及抵抗缺血性损伤和心力衰竭。另外4种模型结果不一，但并未显示出明显的血流和血管生成改善；还有14种模型未对这些机制进行探讨。促进血管生成和血流改善的机制不仅包括血管生长激素和线粒体保护作用，还包括一个较少被研究的因素——棕色脂肪组织（BAT）。例如，最近研究的一种啮齿动物模型（G蛋白信号调节因子14敲除小鼠）显示，通过棕色脂肪组织机制，其血管生成和血流显著增加；当去除棕色脂肪组织后，这些效果消失，而将其移植到野生型小鼠体内后，血流和血管生成又得到增强。鉴于血管生成和血流改善的潜在重要性，这些因素需要在未来的健康长寿治疗中予以考虑。

引言

衰老的特征包括基因组不稳定、线粒体功能障碍和蛋白质稳态受损，但血管老化（表现为毛细血管密度降低、动脉硬化和内皮功能障碍）也是许多与年龄相关的病理状态的根源，如认知衰退、肌肉减少、心血管疾病和代谢疾病，从而导致健康寿命缩短。相反，通过促进血管生成来改善血流可以对抗这些病理状态，从而延长健康寿命。值得注意的是，大脑的衰老与身体其他部位的衰老一样，也与血流显著减少有关（Burke和Barnes，2006；Mattson和Arumugam，2018）。此外，通过系统性给予可溶性因子（如GDF11）或异时共生（Ximerakis等人，2023——一种将年轻和老年动物连接在一起共享循环系统的手术方法），可以逆转或减轻大脑血管的退化，从而改善大脑功能。对于人类而言，健康衰老需要结合身体、认知、情感和预防措施来促进整体福祉和生活质量。保持活力至关重要，可以通过定期锻炼实现，这有助于维持肌肉质量、骨密度和心血管健康，同时降低糖尿病和心脏病等慢性疾病的风险。随着年龄的增长，对缺血的血管生成反应减弱，血管生成生长因子（VEGF、HIF-1α、FGF）的表达下降，内皮依赖性的血管扩张能力减弱，这些因素都会导致毛细血管密度降低、对缺血或组织损伤的血管生成反应减弱以及多种组织（包括骨骼肌）中的毛细血管生长减缓。改善血流和血管生成的干预措施可能延长寿命，例如定期锻炼可以增加一氧化氮的生物利用度，促进促血管生成因子的表达，并在年轻和老年个体中改善运动时的血流。分子靶点（如鞘氨醇-1-磷酸受体1、转录因子Yes-激活蛋白1和连接蛋白37）也显示出治疗潜力。然而，限制寿命的因素包括血管老化（动脉硬化增加、动脉顺应性降低和血管壁增厚）、血管生成信号传导受损（HIF-1α、PGC-1α和eNOS通路的激活减少，以及与端粒酶、sirtuins和p16/p19等细胞衰老调控因子的相互作用），以及内皮功能障碍（一氧化氮生成和生物利用度降低，内皮依赖性的血管扩张能力减弱）。鉴于组织灌注对器官健康的重要性，揭示能够维持或增强血流的机制可能为延长健康寿命提供新的策略。

文献检索和模型选择

为了寻找可能与血流和血管生成改善相关的长寿模型，我们使用PubMed进行了系统性的文献检索，检索范围为1990年1月至2025年6月期间发表的研究。关键词包括：“longevity”或“healthy aging”或“extended lifespan”与“blood flow”或“angiogenesis”或“vascular function”以及“mouse”或“rodent animal models”的组合。

还应用了其他筛选条件以确保只包含经过同行评审的原创研究。

G蛋白信号调节因子14敲除（RGS14 KO）小鼠

这是一种健康衰老的小鼠模型，其雄性寿命比野生型小鼠长17%，雌性寿命长29%，并且由于独特的棕色脂肪组织，表现出代谢、产热功能、线粒体功能增强以及对氧化应激的抵抗力提高（Vatner等人，2018），同时运动能力也得到提升（Vatner等人，2023）。RGS14蛋白作为支架蛋白，整合了G蛋白和MAPK信号通路，从而调节细胞对代谢和应激的反应。

脑特异性SIRT1过表达小鼠

脑特异性SIRT1转基因小鼠的雌性寿命延长16%，雄性寿命延长9%，同时线粒体功能和代谢也得到改善（Satoh等人，2013）。然而，该模型未评估血流和血管生成情况。这种小鼠模型具有改善的内皮功能，不会发生动脉硬化，并且能够抵抗内皮衰老，尽管SIRT1过表达也与血流恢复延迟有关。

未研究血流和血管生成的长寿模型（表1-->）

一些长寿模型尚未对其血管结局进行评估。

恒河猴（Macaca mulatta）

美国国家老龄化研究所和威斯康星大学进行的一项为期23年的研究表明，限制热量摄入（CR）可以降低恒河猴患糖尿病、心血管疾病和癌症等与年龄相关疾病的发病率（Mattison等人，2012）。这些猴子表现出代谢状况改善，包括血糖、胰岛素和甘油三酯水平降低。尽管CR饮食促进了健康衰老，但平均寿命和最大寿命并未显著延长（Mattison等人）。