综述：衰老与神经病理性疼痛：从线粒体到胶质细胞的级联反应、系统机制及治疗策略

《Ageing Research Reviews》：Aging and neuropathic pain: Mitochondria-to-glia cascade, system mechanisms, and therapeutic strategies

衰老人群的神经性疼痛机制涉及线粒体功能障碍、自噬缺陷及离子通道失调，与神经免疫代谢轴及肠道-脑轴异常相关，提出整合代谢保护剂、免疫调节剂和微生物组干预的跨学科治疗策略。

　　

作者：Shreyasi Majumdar、Puneet K. Samaiya、Sukesh Kumar Gupta、Sairam Krishnamurthy、Santosh Kumar Prajapati

印度理工学院（Banaras Hindu University）制药工程与技术系神经治疗实验室，瓦拉纳西 221005，印度

摘要

神经性疼痛（NP）是一种严重的病理状态，主要影响老年人，因为他们的神经生物学变化使他们更容易出现持续性疼痛。衰老过程导致多种机制的结合，包括神经退行性变、免疫衰老、线粒体功能障碍、自噬能力下降以及胶质细胞激活异常，从而形成一种致痛环境。本文探讨了线粒体损伤、自噬功能障碍以及离子通道紊乱与胶质细胞激活如何共同作用，使老年人更容易患上神经性疼痛。同时，文章还分析了神经-免疫-代谢轴和肠道-大脑轴如何在生命周期中维持持续性疼痛，并讨论了其细胞病理学基础。临床前研究表明，老年动物模型表现出更严重的神经性疼痛症状，但临床证据揭示了针对老年人的诊断和治疗挑战。本文介绍了当前的治疗策略，包括使用线粒体保护剂、自噬增强剂、免疫调节剂和基于微生物组的干预措施，以及基因疗法，以开发适合不同年龄段的综合治疗方案。此外，本文还将机制知识与转化医学视角相结合，强调了将神经性疼痛作为老年健康问题加以治疗的紧迫性。

引言

神经性疼痛（NP）是一种由躯体感觉神经系统损伤或功能障碍引起的慢性疼痛（Finnerup等人，2021年）。由于大脑、免疫系统和血管系统的老化相关变化，随着全球预期寿命的增加和人口结构的变化，神经性疼痛已成为老年人群中的一个重要公共卫生问题（Bouhassira，2019年）。Pickering和Lucchini指出，神经性疼痛在老年人中仍然被低估和治疗不足（Pickering和Lucchini，2020年）。研究表明，衰老会对神经性疼痛的病理生理学产生负面影响，包括周围和中枢神经元的退化、神经炎症加剧、神经营养因子减少以及下行疼痛通路和离子通道的调节紊乱（Meacham等人，2017年；Sommer等人，2018年）。

研究显示，活性氧（ROS）是引发小胶质细胞向促炎状态极化的关键致病因素，激活NLRP3炎症小体，导致分子层面的线粒体功能障碍（Chen等人，2025年；Shao等人，2021年）。此外，初级感觉神经元中Na_V1.7、Na_V1.8和Na_V1.9等钠通道的表达增加，以及Ca_V3.2 T型电压门控钙通道（VGCCs）活性的增强，进一步加剧了炎症反应。这些病理变化共同提高了神经元的兴奋性，导致异常的痛觉传递（Sekiguchi等人，2018年；Wood等人，2004年）。为了调节老年人的慢性疼痛，这些现象表明从上游的代谢问题到下游的神经免疫失调是一个重要的转变过程（Meade和Garvey，2022年），这种失调在老年人中持续存在。大量的临床前研究提供了关于衰老如何影响神经性疼痛的宝贵机制见解。例如，慢性压迫损伤（CCI）、保留神经损伤（SNI）和部分坐骨神经结扎（PSNL）等啮齿动物模型显示，老年动物表现出更严重和持续的行为症状，如机械性痛觉过敏和热痛觉过敏，并且恢复延迟（Colleoni和Sacerdote，2010年；Kim和Chung，1997年）。此外，这些表型与脊髓和脊髓上神经炎症、氧化应激、神经营养信号传导受损、线粒体损伤、自噬功能障碍以及适应不良的可塑性有关（Casaril等人，2024年）。

除了细胞和分子层面的变化外，衰老还会引起神经系统、代谢系统和免疫系统的系统性变化，使人们更容易患上神经性疼痛（Fiore等人，2023年；Malcangio，2020年）。这一被称为神经-免疫-代谢轴的三者组合越来越被认为是与年龄相关疾病（包括慢性疼痛）的核心。研究表明，炎症老化会增加胶质细胞的反应性和痛觉传递，而代谢衰退则会损害线粒体能量和神经元的恢复能力（Jurcau等人，2024年）。此外，研究还强调了肠道微生物群在调节神经炎症和疼痛敏感性方面的作用，为衰老与疼痛之间的关系增添了新的治疗维度。尽管研究兴趣日益增加，但关于衰老生物学与神经性疼痛病理生理学之间相互作用的综合信息仍然不足。因此，本文旨在通过衰老的视角提供对神经性疼痛的全面深入分析，以指导针对不同年龄段的靶向治疗干预措施的发展。

因此，本文详细阐述了与年龄相关的神经退行性和慢性疼痛的临床前模型发现，以及老年人中神经性疼痛的患病率和治疗结果。文章重点介绍了与年龄相关的神经性疼痛的关键细胞和分子机制，包括线粒体功能障碍、氧化应激、胶质细胞激活、神经免疫相互作用、神经营养因子丢失、自噬缺陷和离子通道紊乱。此外，我们提出神经-免疫-代谢轴作为解释老年人神经性疼痛持续性的统一框架。同时，我们评估了当前和新兴的治疗方法，如抗炎药、线粒体保护剂、神经营养剂、自噬增强剂和基于微生物组的策略在老年人中的转化潜力。

线粒体功能障碍、氧化应激和自噬障碍

将衰老与神经性疼痛联系起来的主要机制是线粒体功能障碍和氧化应激，这两者都导致了神经元的脆弱性和慢性疼痛的持续性（Silva Santos Ribeiro等人，2022年）。呼吸链效率降低、ROS生成增加、线粒体形态碎片化以及PGC-1α通路控制的生物合成减少都是衰老神经元的特征（Zhu等人，2025年）。这些变化是神经性疼痛与衰老之间的关键联系。

胶质细胞激活和持续的神经炎症

随着中枢神经系统（CNS）的衰老，出现了一种称为小胶质细胞激活的现象，其中星形胶质细胞和小胶质细胞变得高度敏感，对病理刺激的反应增强（Li等人，2018年）。在老年人中，周围神经损伤会引发小胶质细胞产生过多的促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1β和IL-6，从而维持中枢敏化并促进不适应性的突触可塑性。

神经营养因子的调节紊乱将衰老、疼痛和神经退行性变联系起来

衰老是一个自然生物学过程，常与阿尔茨海默病（AD）等与年龄相关的神经退行性疾病、认知衰退以及对慢性疼痛的敏感性增加有关。越来越多的证据表明，这种脆弱性与关键神经营养因子（如NGF、GDNF和BDNF）表达的变化有关。老年人的认知衰退和疼痛敏感性增加与这些神经营养因子的减少有关（Budni等人）。

离子通道紊乱

离子通道紊乱越来越被认为是导致老年人神经元兴奋性增加和神经性疼痛的关键因素（Felix等人，2025a）。在衰老的背根神经节（DRG）和脊髓神经元中，电压门控钠通道（Na_V1.7、Na_V1.8、Na_V1.9）和钙通道（Ca_V2.2）的表达增加，而通常介导膜复极化的钾通道则表达减少（Felix等人，2025b）。这些分子变化

与衰老相关的神经性疼痛中的神经-免疫-代谢轴

衰老会导致神经系统、代谢系统和免疫系统的重大变化（Deleidi等人，2015年）。这些变化共同构成了一个称为神经-免疫-代谢轴的整合网络，影响神经性疼痛的易感性（Fiore等人，2023年）。系统性的免疫衰老、慢性低度炎症（“炎症老化”）和代谢功能障碍协同作用，改变了神经元可塑性、胶质细胞激活和疼痛处理过程。

针对衰老相关神经性疼痛的临床前治疗策略

鉴于神经性疼痛在衰老中的多因素性质，包括线粒体功能障碍、胶质细胞激活、离子通道紊乱、神经营养因子丢失和肠道微生物组变化，新兴的临床前疗法越来越多地针对这些相互关联的机制。针对线粒体的抗氧化剂（如MitoQ、SS-31、辅酶Q10和乙酰-L-肉碱）已被证明可以有效恢复线粒体膜电位、减少ROS并缓解老年动物的痛觉过敏。

神经性疼痛的临床治疗策略

尽管在机制理解方面取得了进展，但有效的神经性疼痛治疗方法仍然有限，尤其是在具有年龄相关脆弱性的老年人中。美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了一些用于治疗神经性疼痛的药物。由于度洛西汀（一种5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，SNRI）对情绪和疼痛调节具有双重作用，因此被用于糖尿病性周围神经病变，并常用于老年人

结论与未来展望

与年龄相关的生物能量调节紊乱、细胞清除能力下降和神经免疫失调共同导致了神经性疼痛的病理生理复杂性。中枢线粒体到胶质细胞的级联反应机制在老年人中维持了疼痛，这一过程始于线粒体功能障碍，导致自噬缺陷、离子通道稳态破坏和胶质细胞激活。其他系统层面的因素，如免疫衰老和代谢压力，也起到了重要作用。

伦理批准

不适用。

资助

本研究未获得任何机构的资助。

作者贡献声明

Shreyasi Majumdar和Santosh Kumar Prajapati提出了本文的总体框架。Shreyasi Majumdar、Puneet K Samaiya和Santosh Kumar Prajapati进行了文献调研并撰写了初稿。Sukesh Kumar Gupta和Sairam Krishnamurthy对稿件进行了严格审阅。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。