综述：肠道微生物群衍生的代谢物在衰老及与年龄相关的慢性炎症性疾病中作为免疫调节因子的作用

《Ageing Research Reviews》：Gut Microbiota-Derived Metabolites as Immune Modulators in Aging and Age-Related Chronic Inflammatory Diseases

衰老相关表观遗传标记与8种癌症风险关联分析显示，除肺癌与GrimAge及其衍生标记较弱关联外，多数癌症类型呈现异质性关联，且血细胞异质性可能解释部分结果。

　　

Danmeng Lily Li | Joanne Ryan | Allison M Hodge | Melissa C Southey | Graham G. Giles | Roger L Milne | Pierre-Antoine Dugué

澳大利亚维多利亚州克莱顿市莫纳什大学莫纳什健康学院临床科学系精准医学实验室

摘要

表观遗传变化是衰老和癌症的重要共同特征。利用血液DNA甲基化数据开发衰老的表观遗传标记是一个活跃的研究领域。这些标记已被用于评估疾病风险，并有望揭示衰老与癌症之间的复杂关联。我们全面总结了最常用和最新开发的衰老表观遗传标记的相关文献，并综合了评估它们与癌症风险关联的研究结果。通过使用墨尔本合作队列研究中的8项癌症病例对照研究（病例数N_cases = 3,624）的数据，我们评估并比较了这些衰老表观遗传标记与癌症风险（包括乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肾癌、肺癌、血液癌、前列腺癌和尿路上皮癌）之间的关联。尽管癌症通常被认为是一种与衰老相关的疾病，但综合证据表明，包括最新开发的标记在内的衰老表观遗传标记与癌症风险的关联总体上较弱，并且在不同标记和癌症类型之间存在异质性。其中，GrimAge及其衍生物与肺癌的关联最为显著。某些关联，特别是有丝分裂时钟/随机表观遗传突变与血液癌风险之间的关联，在更精细的细胞类型分析中主要由潜在的免疫细胞类型异质性解释。这些发现表明，血液DNA甲基化有助于揭示衰老与癌症之间的复杂关联，并表明需要新的衰老标记来捕捉更多衰老特征，以改进疾病风险预测。

章节摘录

衰老与癌症

癌症是一种复杂的与年龄相关的疾病，其特征是由于有害（表观）基因组变异的积累导致细胞不受控制地增殖（Brown等人，2023年；Hanahan和Weinberg，2000年；Hanahan和Weinberg，2011年）。它影响了大约20%的0-74岁全球人口，并在2022年导致了六分之一的全球死亡（Bray等人，2024年）。年龄是癌症的关键风险因素，癌症风险会随着年龄的增长而逐渐增加，直到80岁（de Magalh?es，2013年）。

衰老表观遗传标记的持续发展

大多数衰老表观遗传标记是通过机器学习方法开发的，旨在选择最能预测衰老相关特征的DNA甲基化位点（即CpG）（图1）。这一研究领域发展迅速，本综述涵盖了2013年至2025年间开发的36种衰老表观遗传标记。这些标记根据其目标结果被分为第一代、第二代和第三代标记，详细信息见表1、表2和表3。

现有文献的搜索策略和纳入标准

我们在PubMed中搜索了2013年至2025年5月31日期间发表的文献，关键词包括：表观遗传/DNA甲基化/甲基化、年龄/衰老/老化以及癌症风险。我们纳入了以下符合条件的工作：i) 发表在同行评审期刊上且全文为英文的；ii) 前瞻性研究，参与者在采集血液样本时未患癌症；iii) 以任何类型的癌症风险作为主要研究结果；iv) 研究衰老的表观遗传标记。

总结与未来方向

本研究结合了对衰老表观遗传标记发展的文献回顾及其与癌症风险关联的分析，包括对大量中年及老年澳大利亚人的最新分析。据我们所知，这是首次对广泛的、最新的衰老表观遗传标记与多种癌症类型之间的关联进行标准化评估的研究。我们发现表观遗传标记与癌症风险之间的关联存在异质性。

结论

现有的衰老表观遗传标记主要集中在生理年龄和死亡率的预测上。这些标记与不同癌症类型的癌症风险之间的关联存在异质性，反映了衰老的不同方面、癌症风险因素以及细胞类型的特异性。虽然第二代和第三代标记在预测癌症风险方面优于第一代基于生理年龄的标记，但最新开发的标记似乎提供了更全面的视角。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

资金支持

墨尔本合作队列研究（MCCS）的招募工作由维多利亚州卫生部门和维多利亚州癌症委员会资助。MCCS还得到了澳大利亚国家健康与医学研究委员会（NHMRC）的资助（项目编号209057、396414和1074383），以及维多利亚州癌症委员会提供的基础设施支持。嵌套的病例对照甲基化研究得到了NHMRC的资助（项目编号1011618、1026892、1027505、1050198、1043616和1074383）。病例及其生存状态通过……

CRediT作者贡献声明

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利益冲突声明

作者声明没有需要披露的利益冲突。