《Behavioural Brain Research》：Short- and long-acting GLP-1 receptor agonists decrease female sexual behaviors in experienced rodents
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本研究探讨了长效（利拉鲁肽、度拉糖肽）与短效（艾塞那肽-4）GLP-1受体激动剂对具有性经验的雌性大鼠和小鼠性行为及社会行为的影响。研究发现，GLP-1R激动剂可降低雌性动物的性行为，但效应具有药物和物种特异性。在雌性大鼠中，Ex-4降低了与雄性相处时间、脊柱前凸强度及跳跃/冲刺次数；在雌性小鼠中，长效激动剂减少了与雄鼠互动时间及骑跨/插入持续时间，并改变了NTS（去甲肾上腺素）和LS（谷氨酸、谷氨酰胺、牛磺酸）的神经递质水平。此外，长效激动剂还降低了社会新颖性，但增强了社交能力和新物体探索时间。该研究揭示了GLP-1在调控雌性性行为及社会行为中的新作用，为理解GLP-1R信号在奖赏行为中的复杂角色提供了重要依据。
在当今社会，肥胖和2型糖尿病的发病率不断攀升，胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂作为一类重要的治疗药物，因其卓越的降糖和减重效果而备受关注。然而，除了这些众所周知的代谢效应之外，科学研究逐渐揭示出GLP-1R激动剂对大脑奖赏系统有着深远的影响。它们能够调节与食物、成瘾性药物甚至其他愉悦刺激相关的行为。一个特别有趣但此前研究甚少的领域是，这类药物是否也会影响诸如性行为和社会行为这类自然的奖赏行为？尤其是在雌性个体中，这完全是一个未知的领域。先前的研究仅局限于观察短效GLP-1R激动剂艾塞那肽-4（Exendin-4, Ex-4）对缺乏性经验的雄性小鼠性行为的抑制作用，而对于长效激动剂（如利拉鲁肽和度拉糖肽）的效果，以及在不同物种、特别是具有性经验的雌性动物身上的作用，仍然是一片空白。鉴于性经验能显著增强雌性动物从性互动中获得的奖赏感，探究GLP-1R信号在成熟雌性性行为中的作用显得尤为重要。为了填补这一知识空白，由Olesya Shevchouk、Christian E Edvardsson、Mia Ericson、Sebastian Blid Sk?ldheden、Qian Zhang、Debora Dreher Nabinger、Eelke MS Snoeren、Lars Westberg和Elisabet Jerlhag组成的研究团队，在《Behavioural Brain Research》上发表了他们的最新研究成果，系统揭示了长效和短效GLP-1R激动剂对雌性大鼠和小鼠性行为及社会行为的复杂且特异性的调控作用。
为了回答上述问题，研究人员采用了一套严谨的实验方法。研究核心是使用具有性经验的雌性Wistar大鼠和C57Bl/6N小鼠作为实验对象。药物干预包括长效GLP-1R激动剂（利拉鲁肽和度拉糖肽，皮下注射）和短效激动剂（艾塞那肽-4，腹腔注射），并设定了相应的给药方案。行为学测试是关键环节：性行为测试在特制的“节奏交配”装置中进行，详细记录雌性动物与雄性刺激对象互动时的多种行为参数（如与雄性共处时间、脊柱前凸强度、跳跃和冲刺次数等），并同时观察雄性伴侣的行为（如骑跨、插入、射精次数）。社会行为测试则采用经典的三室社交实验装置，评估动物的社交能力、社会新颖性偏好和新物体探索行为。在行为测试结束后，研究人员采集了动物血清和脑组织样本。他们利用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测了血清中的皮质酮和胰岛素水平。更重要的是，他们运用高效液相色谱-电化学检测（HPLC-EC）技术，精确分析了多个与奖赏和性行为相关的脑区（包括孤束核NTS、外侧隔核LS、伏隔核NAc、腹侧被盖区VTA、内侧视前区MPOA）中的单胺类神经递质（如去甲肾上腺素、多巴胺、血清素）及其代谢物，以及氨基酸类神经递质（如谷氨酸、γ-氨基丁酸GABA、牛磺酸）的水平。此外，还通过实时定量PCR（qPCR）检测了下丘脑室旁核（PVN）和终纹床核（BNST）中促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）的基因表达水平，以评估压力轴的潜在影响。
3. 结果
3.1. 性行为
3.1.1. 雌性大鼠的性行为
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3.1.1.1. 长效GLP-1R激动剂不影响雌性大鼠的性行为（实验1）：与 Vehicle（载体）对照组相比，接受利拉鲁肽或度拉糖肽处理的雌性大鼠，在与雄性大鼠相处的时间、脊柱前凸强度、脊柱前凸商数、以及跳跃和冲刺次数上均未表现出显著差异。相应地，与这些雌鼠配对的雄性刺激鼠的骑跨、插入和射精行为也未受影响。血清中的皮质酮和胰岛素水平在长效激动剂处理组间也无差异。
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3.1.1.2. 短效GLP-1R激动剂Ex-4降低有经验雌性大鼠的性行为（实验2）：与长效激动剂的结果相反，Ex-4处理显著降低了雌性大鼠与雄性相处的时间，并降低了脊柱前凸强度。同时，Ex-4还减少了代表性动机的跳跃和冲刺事件。作为雌性行为改变的间接后果，与Ex-4处理雌鼠配对的雄性大鼠表现出骑跨、插入和射精行为的减少。接触后返回潜伏期在Ex-4处理后也增加了。然而，Ex-4并未改变血清中的皮质酮或胰岛素水平。
3.1.2. 雌性小鼠的性行为
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3.1.2.1. 长效GLP-1R激动剂降低雌性小鼠的性行为并改变中枢神经传递（实验3）：在雌性小鼠中，利拉鲁肽和度拉糖肽处理均显著减少了它们在与雄性小鼠可互动区域停留的时间。可能作为这一行为改变的结果，刺激雄鼠对给药雌鼠的骑跨持续时间也减少了，插入持续时间有降低趋势。神经化学分析显示，长效激动剂特异性增加了NTS脑区中的去甲肾上腺素水平。同时，在LS脑区，长效激动剂提高了谷氨酸、谷氨酰胺和牛磺酸的浓度，而对其他氨基酸或单胺类物质无影响。在其他脑区（NAc, VTA, MPOA）未观察到显著变化。PVN和BNST中的CRF基因表达也未受长效激动剂影响。
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3.1.2.2. 短效GLP-1R激动剂Ex-4不影响有经验雌性小鼠的性行为，也不改变中枢神经传递（实验4）：与在大鼠中的结果不同，Ex-4处理对雌性小鼠与雄鼠相处的时间、雄鼠的骑跨持续时间或插入持续时间均无显著影响。相应的，Ex-4也未引起NTS或LS脑区中任何神经递质水平的改变。CRF基因表达同样无变化。
3.2. 社会行为
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3.2.1. 雌性小鼠的社会行为
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3.2.1.1. 长效GLP-1R激动剂影响雌性小鼠的社会行为（实验1）：在三室社交测试的第一阶段（社交能力测试），长效激动剂处理增加了雌鼠在社交区域（有刺激鼠）停留的时间。在第二阶段（社会新颖性测试），度拉糖肽（而非利拉鲁肽）降低了雌鼠在新奇社交区域（新刺激鼠）停留的时间。在第三阶段（新物体识别测试），长效激动剂处理增加了雌鼠在新物体区域探索的时间。
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3.2.1.2. 短效GLP-1R激动剂Ex-4不影响雌性小鼠的社会行为（实验2）：Ex-4处理在所有三个阶段的社会行为测试中（社交能力、社会新颖性、新物体探索），均未表现出与Vehicle组的显著差异。
社会行为测试后，血清中的皮质酮和胰岛素水平在所有处理组间均无差异。
4. 讨论与结论
本研究首次系统揭示了GLP-1R激动剂对具有性经验的雌性啮齿动物性行为和社会行为的调控作用，并明确指出这种调控具有显著的药物特异性和物种特异性。在雌性大鼠中，是短效激动剂Ex-4而非长效激动剂抑制了性行为；而在雌性小鼠中，情况恰恰相反，长效激动剂（利拉鲁肽和度拉糖肽）有效降低了性行为，Ex-4则无效。这种差异可能源于不同激动剂的大脑渗透性、受体亲和力、信号转导机制以及物种间神经回路和受体分布的差异。
研究的另一重要发现是揭示了潜在的神经机制。长效GLP-1R激动剂在有效降低雌性小鼠性行为的同时，特异性地升高了NTS脑区的去甲肾上腺素水平和LS脑区的谷氨酸、谷氨酰胺及牛磺酸水平。这表明NTS和LS可能是GLP-1R激动剂调控雌性性行为的关键下游脑区，其作用可能与改变这些区域的神经化学环境有关。此外，研究排除了压力轴（通过皮质酮和CRF表达评估）和胰岛素水平变化作为行为改变主要驱动因素的可能性。
在社会行为方面，研究发现长效GLP-1R激动剂表现出复杂的作用模式：它们一方面增强了主要由嗅觉驱动的初始社交能力，另一方面又降低了反映社交动机的社会新颖性。同时，它们还增加了对新物体的探索时间，这可能暗示GLP-1R激活在普遍降低对自然奖赏（如性）的动机的同时，可能增强了对新奇事物的好奇心。
总之，这项研究极大地拓展了我们对GLP-1在脑功能中作用的认识，将其从传统的代谢和摄食控制领域，延伸到了对雌性性行为和社会行为这种复杂自然奖赏行为的精细调控。研究结果提示，在临床使用GLP-1R激动剂（尤其是不同类型和在不同人群中）时，关注其潜在的、以往被忽视的对性功能和社会互动的影响是具有重要意义的。同时，该研究也为未来探索GLP-1信号系统作为调控病理性性行为或社会行为障碍的潜在靶点提供了新的思路和实验依据。
