综述：基于电刺激的少肌症防治技术进展

《Bioactive Materials》：Advances in electrical stimulation-based therapeutic technologies for sarcopenia prevention and treatment

这篇综述系统阐述了电刺激（ES）作为非侵入性治疗策略在少肌症防治中的最新进展。文章比较了神经肌肉电刺激（NMES）、功能性电刺激（FES）、脉冲电刺激（PES）和微电流疗法（MT）等不同模式的作用机制与临床疗效，并展望了基于能量采集技术（如TENGs/PENGs）的自供电、可穿戴下一代电刺激系统的广阔前景，为连接基础肌肉生理学与临床康复提供了新范式。

　　

1. 引言

少肌症是一种与年龄相关的骨骼肌疾病，其特征是进行性的肌肉质量、力量和功能下降，已成为老龄化人口中的重大健康问题。传统的药物治疗方法，如肌肉生长抑制素抑制剂和合成代谢剂，疗效和安全性有限，这凸显了对非侵入性治疗替代方案的迫切需求。在此背景下，电刺激（ES）作为一种有前景的“电疗”策略，近年来受到广泛关注，它能够通过直接激活骨骼肌纤维来恢复肌肉结构和功能。ES能够（i）诱导肥大，（ii）增强收缩力量，以及（iii）恢复代谢平衡。本综述总结了基于ES的少肌症疗法的概念框架、当前局限性和新兴趋势，涵盖了从体外机制研究到体内功效及临床应用的各个方面。

2. 少肌症的病理生理学特征

衰老、长期卧床和严重损伤通常会改变肌肉组织与其他细胞成分之间的细胞内通讯，导致少肌症的六大病理特征：（i）肌纤维萎缩和功能障碍，（ii）血管稀疏，（iii）离子稳态失衡，（iv）神经肌肉接头（NMJ）损伤，（v）慢性炎症，以及（vi）细胞外基质（ECM）重塑。理解这些特征的分子通路对于制定防治策略至关重要。

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  2.1. 肌纤维萎缩和功能障碍
  肌纤维是少肌症的主要受累目标。维持肌纤维稳态依赖于蛋白质合成与降解（蛋白质稳态）之间的平衡、充足的营养以及线粒体代谢。衰老会破坏这种平衡，导致收缩蛋白水平降低和肌肉质量丧失。线粒体功能改变会增加氧化应激并减少ATP产生，导致疲劳并损害肌纤维代谢。
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  2.2. 血管稀疏
  骨骼肌中密集的毛细血管网络对于输送氧气和营养至关重要。衰老会导致毛细血管与肌纤维比率降低，毛细血管接触减少，尤其是在易受年龄相关微血管功能障碍影响的II型肌纤维中。血管支持减弱是少肌症进展的关键标志。
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  2.3. 离子稳态失衡
  钙离子（Ca²⁺）稳态失调是衰老的一个关键特征。衰老导致兰尼碱受体（RyR1）氧化和亚硝基化增加，引起Ca²⁺泄漏、肌浆网Ca²⁺储存耗竭和肌肉无力。细胞外钾离子（K⁺）和钠离子（Na⁺）梯度在维持骨骼肌离子稳态中也起着重要作用，衰老会改变这些离子的浓度，影响肌肉兴奋性。
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  2.4. 神经肌肉接头损伤
  从运动神经元到骨骼肌的电信号传输对于维持肌肉功能至关重要，但这一过程会随着年龄增长而恶化。神经衰老相关的变化包括轴突脱髓鞘、运动单位丢失和运动单位放电率降低，这些都会损害NMJ的结构和功能。
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  2.5. 慢性炎症
  年龄相关的免疫系统变化表现为持续的低度促炎状态，伴随着活性氧（ROS）水平升高。这种慢性炎症状态通过多种机制参与骨骼肌萎缩或肌肉减少。
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  2.6. 细胞外基质重塑
  围绕肌纤维的细胞外基质（ECM）在骨骼肌功能中起关键作用。衰老与胶原含量增加、氧化修饰（如糖基化和交联）以及胶原转换减少有关。这些变化促进肌肉纤维化和僵硬，损害生物力学功能、机械转导和成肌能力。

3. 电刺激治疗少肌症的临床前见解

ES因其能模拟生理性肌肉收缩、促进肥大、增强再生和对抗萎缩机制而成为一种有前景的非药物治疗方法。

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  3.1. 电刺激模式的类型
  ES可通过多种方式实施，包括直接耦合（电极浸入培养基）、电容耦合（在培养系统外产生电场）以及界面集成刺激平台（如透明ITO-PET系统）。刺激可以是连续的，也可以是脉冲式的，后者更常用，因其能模拟生理电信号并最大限度地减少电化学损伤和热积聚。
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  3.2. ES介导的肌肉保护的机制基础
  ES主要通过机械应变和机械敏感信号通路的激活来促进肌肉保存和生长。ES诱导膜去极化引起Ca²⁺内流，激活Ca²⁺依赖性信号通路（如CaMKII、calcineurin-NFAT、PI3K-Akt），从而促进卫星细胞激活、增殖和成肌分化。在成熟肌纤维中，ES驱动的Ca²⁺循环激活与兴奋-收缩耦合相关的代谢程序，进而激活AMPK、mTOR和PGC-1α信号，有助于蛋白质合成、线粒体生物发生和抵抗萎缩。Piezo1机械敏感离子通道在将电刺激转化为生化信号中起关键作用。
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  3.3. 体外实验模型
  利用C2C12和人类骨骼肌细胞（SKMC）构建体的临床前研究为ES的机制提供了深入见解。研究表明，ES能改善肌管形态，上调Akt和mTOR等蛋白质合成标志物，下调FoxO1和肌肉生长抑制素等蛋白水解标志物。创新的平台，如微流体拉伸系统、导电软线构建体和生物混合驱动器，已显示出ES后肌肉排列、融合、成熟和收缩性的显著改善。
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  3.4. 衰老肌肉刺激参数的优化
  优化ES参数对于最大化其治疗效果至关重要。高通量刺激筛选（HiTESS）平台等研究显示，年轻肌管在50 Hz时表现出最大的肥大和成肌反应，而衰老肌管在500 Hz时反应最佳。这强调了基于年龄相关生理差异个性化ES方法的必要性。
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  3.5. 体内功效验证
  体内研究强烈支持ES的治疗潜力，显示其在肌肉质量、纤维横截面积以及功能结果（包括抽搐力和强直力）方面的显著改善。小鼠模型研究表明，优化的ES方案能引起显著的转录 rejuvenation、卫星细胞激活、钙稳态恢复以及炎症和氧化应激标志物减少。

4. 治疗性电刺激方法

多种ES模式已被研究用于减轻少肌症的衰弱影响。

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  4.1. 神经肌肉电刺激（NMES）
  NMES通过电脉冲直接刺激外周运动神经来引发不自主的肌肉收缩。其主要目标是增强肌肉力量和质量，对抗年龄相关的损失。标准NMES协议频率范围为20至100 Hz，脉冲持续时间200至400 μs，强度根据个体耐受性调整。
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  4.2. 功能性电刺激（FES）
  FES侧重于恢复或改善特定的功能性运动和日常生活活动。其目标是将肌肉激活整合到功能性任务中，如行走、抓握或站立，提供实用和任务特异性的康复。
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  4.3. 脉冲电刺激（PES）
  PES涉及间歇性电脉冲输送，具有离散的激活和休息周期。这种间歇性脉冲可以减少疲劳，提高患者舒适度，并能在不损害肌肉完整性的情况下维持更长时间的刺激。
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  4.4. 微电流疗法（MT）
  MT使用强度非常低（微安级）的电流，远低于感觉阈值，以增强细胞代谢活性而不产生可感知的肌肉收缩。其主要作用机制包括调节ATP产生、增强蛋白质合成、改善血流和促进线粒体生物发生。
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  4.5. 以电刺激为中心的多方面策略
  ES可与其他治疗方式有效结合以增强临床结果。例如，将NMES与自愿运动相结合，或与血流限制训练（BFR）结合，已显示出协同效应，能放大肌肉肥大和功能结果。将ES与营养策略（如支链氨基酸BCAAs）和补充氧气相结合，也能增强合成代谢信号。

5. 临床前和临床研究的当前证据

大量临床试验已探索ES作为少肌症治疗干预措施的效果。NMES作为非侵入性策略，在老年和临床人群中增强肌肉蛋白质合成和改善整体身体功能方面表现突出。研究表明，ES能改善肌肉力量、身体性能、活动能力，并有助于维持基本日常生活活动（ADL）。ES在合并其他疾病（如慢性肾病、癌症、ICU获得性衰弱）的患者中也显示出广泛适用性。

6. 市售电刺激设备

近年来，针对少肌症防治的专用ES设备取得了显著进展。

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  6.1. 用于少肌症管理的临床级全身电刺激（WB-EMS）
  如Miha Bodytec II等WB-EMS设备可同时刺激多个肌肉群，临床研究表明其能有效改善少肌症老年人的肌肉力量和身体性能。
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  6.2. 商业化的家庭基ES设备：可及性与实用性
  消费级设备，如SIXPAD FootFit，为家庭康复提供了易于使用的选择，填补了医疗级NMES与预防性生活方式干预之间的空白。
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  6.3. 安全指南与系统监测以保护用户
  尽管大多数商业ES设备符合国际安全标准，但在少肌症人群中使用时仍需注意临床标准。长时间或过度刺激可能通过过度肌肉收缩引发横纹肌溶解。对于皮肤阻抗较高的老年人，需要仔细监测电极部位的皮肤反应。

7. 局限性与未来展望

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  7.1. 少肌症治疗中的转化障碍
  ES研究面临的一个主要挑战是缺乏标准化和广泛采用的体外ES平台以及临床电流输送设备。个体间皮肤特性（脂肪含量、厚度、毛发密度）的差异使得临床结果的转化复杂化，阻碍了个性化应用的发展。
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  7.2. 基于能量采集技术的下一代ES系统
  纳米ES系统，如摩擦纳米发电机（TENGs）和压电纳米发电机（PENGs），代表了能够将各种生理信号转换为电刺激的先进平台。这些自供电系统在可穿戴性、可植入性方面具有优势，是组织再生的有前景的下一代技术。
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  7.3. 下一代ES系统应用
  下一代能量采集ES系统的优先事项是克服外部电源和有线平台带来的物理限制。研究已开发出基于纺织品的体耦合ES（BCES）平台、自供电多通道TENG系统、可生物降解的无线刺激器以及集成了电刺激与机械驱动或实时生物监测的混合平台。这些平台为精准医疗和患者特异性治疗提供了概念框架。

8. 结论

电刺激（ES）作为一种新兴的非系统性方法，在少肌症的防治中展现出巨大潜力。通过融合材料科学、生物医学工程和转化医学的进展，ES技术在体外模型、体内研究和早期临床试验中均证明了其效力。未来的发展将趋向于生物反馈驱动、自供电和智能可穿戴的ES平台，从而重塑肌肉康复的范式，并推动针对年龄相关性肌肉疾病的精准医学进展。