《Biochemistry and Biophysics Reports》：Ononin combined with
Lactobacillus paracasei alleviates DSS-induced ulcerative colitis by ferroptosis via inhibiting JAK2/STAT3 signaling pathway
编辑推荐：
本研究针对溃疡性结肠炎（UC）治疗中存在的药物副作用大、疗效有限等问题，探讨了天然黄酮类化合物Ononin与益生菌副干酪乳杆菌联合干预的效果。结果发现，该组合能显著改善DSS诱导的小鼠结肠炎症状，其机制与抑制JAK2/STAT3通路激活、减轻氧化应激和铁死亡密切相关，为UC的临床治疗提供了新型协同策略。
溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）是一种慢性炎症性肠病，患者常面临腹泻、腹痛、血便等反复发作的困扰，严重时甚至可能引发肠穿孔或癌变。当前临床治疗以氨基水杨酸制剂、糖皮质激素等为主，但长期使用易伴随明显副作用，因此寻找安全有效的新疗法迫在眉睫。近年来，一种名为“铁死亡”（ferroptosis）的细胞死亡方式逐渐成为研究热点。这种死亡方式依赖于铁离子累积和脂质过氧化，与UC的肠道黏膜损伤密切相关。另一方面，中药活性成分和益生菌因其多靶点、低毒性的特点受到广泛关注。Ononin是一种从黄芪、葛根等中药中提取的黄酮类化合物，具有抗炎、抗氧化作用；副干酪乳杆菌（Lactobacillus paracasei）则是常见的益生菌，能够调节肠道菌群、增强屏障功能。那么，将Ononin与副干酪乳杆菌联用，是否能在UC中发挥“1+1>2”的效果？其作用机制是否与调控铁死亡有关？来自河南中医药大学的研究团队在《Biochemistry and Biophysics Reports》上发表论文，对上述问题进行了深入探索。
研究人员通过给BALB/c小鼠饮用3%葡聚糖硫酸钠（Dextran Sulfate Sodium, DSS）溶液构建UC模型，并设置对照组、模型组、阳性药美沙拉嗪组、Ononin单独用药组、副干酪乳杆菌单独干预组及联合用药组。在干预过程中，他们系统评估了小鼠的体重变化、疾病活动指数（Disease Activity Index, DAI）、结肠长度、脾指数以及组织病理学改变；利用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测了血清中炎症因子（TNF-α、IL-1β）和氧化应激指标（MPO、MDA、SOD、GSH）的水平；通过蛋白质印迹（Western blot）技术分析了结肠组织中铁死亡关键蛋白ACSL4和GPX4、紧密连接蛋白Occludin和Claudin-1，以及JAK2/STAT3信号通路相关蛋白的表达。
3.1. Ononin联合副干酪乳杆菌改善DSS诱导的结肠炎小鼠症状
模型组小鼠出现体重显著下降、DAI评分升高、结肠缩短及脾指数增大等典型UC特征。各治疗组尤其是联合用药组，在上述指标上均表现出明显恢复，说明Ononin与副干酪乳杆菌联用可有效缓解UC的全身与局部症状。
3.2. 各组小鼠结肠长度比较
DSS模型组结肠长度显著短于正常组，联合用药组结肠长度恢复最为显著，优于各单药组，提示联合治疗对结肠结构保护作用更强。
3.3. 各组小鼠脾指数比较
模型组脾指数显著升高，反映全身炎症状态。联合用药能最显著地降低脾指数，说明其具有调节系统性炎症的潜力。
3.4. 各组小鼠结肠组织病理学比较
HE染色显示，模型组结肠黏膜结构破坏严重，伴大量炎性细胞浸润和腺体损失；联合用药组黏膜结构基本恢复，炎症浸润显著减轻，病理评分最低。
3.5. 各组小鼠血清炎症因子TNF-α、IL-1β水平比较
模型组血清TNF-α和IL-1β水平显著升高，联合用药组二者水平下降最为明显，表明该组合能高效抑制UC相关炎症反应。
3.6. 各组小鼠血清MPO、MDA、SOD、GSH水平比较
DSS模型组氧化应激指标MPO、MDA上升，抗氧化酶SOD、GSH下降，联合用药逆转上述变化效果最强，说明其能显著增强机体抗氧化能力。
3.7. 各组小鼠结肠组织Occludin、Claudin-1蛋白表达比较
Western blot结果显示，联合用药可显著上调Occludin和Claudin-1蛋白表达，提示其能修复UC中被破坏的肠道上皮屏障。
3.8. 各组小鼠结肠组织ACSL4、GPX4蛋白表达比较
模型组ACSL4表达上升、GPX4表达下降，符合铁死亡特征。联合用药显著逆转这一趋势，表明其可通过抑制铁死亡保护肠道细胞。
3.9. 各组小鼠结肠组织p-JAK2、p-STAT3蛋白表达比较
模型组p-JAK2和p-STAT3蛋白水平升高，联合用药组则显著降低其磷酸化水平，提示JAK2/STAT3通路可能是Ononin与副干酪乳杆菌作用的关键靶点。
本研究结论表明，Ononin与副干酪乳杆菌联用能够通过抑制JAK2/STAT3通路，降低炎症因子释放、减轻氧化应激、抑制肠道上皮细胞铁死亡，并修复紧密连接蛋白，从而综合缓解DSS诱导的小鼠溃疡性结肠炎。该研究不仅揭示了一种新的药物-益生菌协同作用机制，也为临床UC的防治提供了具有转化潜力的联合策略。尽管当前研究仍存在样本量有限、未验证慢性模型等局限性，但其为天然产物与微生物联合疗法的开发奠定了重要的临床前基础。
