《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：Stable Serum Peptidoglycan Fragment Levels Do Not Support Leaky Gut in the Acute Phase or at One Month Following “Mild” Traumatic Brain Injury: A Preliminary Study
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本研究针对轻度创伤性脑脑损伤（mTBI）后是否存在"肠漏"现象展开探索，通过检测血清中细菌细胞壁片段muramyl dipeptide（MDP）浓度及其受体NOD2活性。研究发现mTBI患者急性期和1个月随访时血清MDP水平均无显著变化，但NOD2介导的NF-κB信号通路在伤后1个月被特异性激活，且与急性期IL-6和IL-10水平正相关。结果表明mTBI后可能不存在持续性肠漏，但NOD2通路激活提示存在MDP非依赖性的慢性神经炎症机制。
当我们谈论"轻度"创伤性脑损伤时，这个看似温和的医学术语背后隐藏着一个严峻的公共卫生挑战。虽然大多数患者能够完全康复，但仍有30-50%的患者会遭受持续数月至数年的后遗症困扰，严重影响生活质量和社会功能。这种症状持续存在的背后，是急性损伤与继发性生化损伤机制之间复杂的相互作用，其中神经炎症被认为是关键环节。
近年来，肠脑轴在脑部疾病病理生理中的作用日益受到关注。肠道健康受损可能导致所谓的"肠漏"现象，使得细菌细胞壁片段如肽聚糖衍生的muramyl dipeptide（MDP）能够易位到血液循环中。MDP可以通过细胞内受体NOD2激活小胶质细胞——神经炎症的关键介质。尽管神经炎症是mTBI的标志性特征，但肠漏与mTBI之间的联系在很大程度上仍未得到探索。
在这项发表于《Brain, Behavior, 》的初步前瞻性研究中，荷兰格罗宁根大学医学中心的研究团队试图回答一个关键问题：mTBI是否会导致急性期和伤后1个月时血清MDP水平升高和NOD2激活？研究人员在急诊科队列中纳入了246名mTBI患者（急性期平均伤后106分钟采样）和31名健康对照，其中140名患者和26名对照在伤后约1个月（平均32天）进行了随访采样。
研究采用的关键技术方法包括：使用间接竞争ELISA法检测血清MDP浓度；通过NOD2转染细胞评估NF-κB通路激活情况；利用Meso Scale Discovery技术定量血浆IL-6和IL-10水平；采用线性混合效应模型进行统计学分析。所有样本均来自格罗宁根大学医学中心急诊科的AIM-TBI研究队列。
研究结果
参与者特征
mTBI组中位年龄为49岁，显著高于健康对照组的33岁。损伤机制以跌倒（35%）和自行车事故（34%）为主，52%的患者出现意识丧失，24%的患者头颅CT显示创伤性病变。
MDP和NOD2在mTBI与健康对照中的比较
线性混合模型分析显示，MDP浓度的访视主效应（P=0.62）、组别主效应（P=0.16）以及组别×访视交互作用（P=0.25）均不显著。相比之下，NOD2活性显示出显著的组别×访视交互作用（P=0.004）。事后比较发现，急性期两组间无显著差异（P=0.22），但在伤后1个月时，mTBI组的NOD2活性显著高于健康对照（P=0.01，Cohen's d=0.48）。
与急性损伤变量的关联
多变量回归分析显示，酒精中毒与急性和1个月时较低的NOD2活性相关，而颅外损伤与1个月时较高的NOD2活性相关。此外，有既往TBI病史的患者在急性期表现出较高的NOD2活性。
与临床结局的关联
急性期或1个月时的NOD2活性与6个月后的症状或功能恢复无显著关联。
讨论与结论
这项研究的结果出乎意料地挑战了传统认知。研究人员发现，mTBI后血清MDP浓度在急性期和1个月随访时均保持稳定，这一零发现并不直接支持mTBI后出现肠漏现象。然而，作者谨慎地指出，基于目前数据不能排除伤后第一个月内可能出现MDP的短暂升高。
更有趣的是，尽管MDP水平正常，但NOD2活性在伤后1个月时特异性上调，且这种上调与急性期IL-6和IL-10的释放幅度正相关。这表明NOD2活性反映了mTBI后的慢性神经炎症过程，且这些过程独立于MDP。
研究人员提出了几种可能的机制解释这一现象：内质网应激可能通过未折叠蛋白的积累激活NOD2；神经鞘氨醇-1-磷酸作为细胞应激时释放的脂质信号分子可能激活NOD2；或者损伤相关分子模式如宿主RNA可能通过Toll样受体激活NF-κB通路。
特别值得注意的是，急性期酒精中毒与较低的NOD2活性相关，这一发现与先前研究显示急性酒精中毒对mTBI后症状具有保护作用的观察一致。然而，作者强调不应据此推测急性期给予单次酒精剂量可能促进恢复，因为酒精对肠道和大脑仍有多重负面影响。
尽管NOD2活性与长期临床结局无直接关联，但作者认为这并不削弱其作为神经炎症标志物的价值。mTBI后的恢复是一个涉及生理和心理因素的复杂过程，不可能由单一机制解释。NOD2激活可能被视为神经炎症的广义衡量指标，通过多个中间生化过程间接影响恢复。
这项研究的重要启示在于，它为我们理解mTBI后的病理生理过程提供了新的视角。虽然直接证据不支持肠漏是mTBI后的主要特征，但NOD2通路的特异性激活提示我们需要关注MDP非依赖性的炎症机制。未来研究需要更密集的纵向采样，并结合其他肠道屏障完整性标志物，以全面阐明mTBI后肠脑轴的动态变化。
该研究的优势在于纳入了特征明确的急诊科mTBI队列，进行了随访血清采样和长期临床结局测量，并包含了炎症标志物的补充评估。局限性包括健康对照组相对较小且年龄不匹配，未调查其他肠道通透性标志物，以及可能影响血液肽聚糖片段水平的 confounding因素如饮食、肠道习惯等未得到控制。
总之，这项研究为mTBI后肠道屏障完整性的讨论提供了重要数据，同时揭示了NOD2信号通路在慢性神经炎症中的潜在作用，为未来开发针对mTBI后神经炎症的靶向治疗策略提供了新的思路。
