《Brain, Behavior, and Immunity》：Effects of acute THC challenge on behavior and neuroinflammation in HIV-1 Tg26 mice vary based on HIV status, chronic THC history, and sex
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本研究探讨了在HIV-1 Tg26神经HIV小鼠模型中，长期THC暴露后急性THC干预对行为及神经炎症指标的影响。研究发现，长期THC用药史会减弱急性高剂量THC在体温降低、镇痛及运动抑制等方面的效果，尤其在雌性小鼠中更为显著，且部分受HIV基因型调控。同时，长期THC可降低雌鼠多个脑区促炎与抗炎细胞因子/趋化因子水平。该研究为理解HIV感染者长期使用大麻后对THC敏感性变化的性别差异提供了重要实验依据，对临床大麻辅助治疗具有指导意义。
在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者中，大麻的使用比例远高于普通人群。据统计，截至2022年，约有34%–37%的HIV感染者正在使用大麻。许多研究报道，大麻的主要精神活性成分——Δ?-四氢大麻酚（THC）具有神经保护作用，并能改善HIV相关症状，如慢性疼痛和焦虑。然而，长期使用大麻可能导致机体对THC的某些效应（如镇痛、降体温和抗焦虑）产生敏感性降低，即耐受现象。此外，HIV感染状态本身可能进一步影响THC的效应。因此，理解在长期THC暴露背景下，急性THC干预对HIV感染者（或模拟HIV的动物模型）的行为和神经免疫反应的影响，对于开发合理的大麻辅助治疗方案至关重要，但目前相关研究，特别是在临床相关的长期用药模型中的研究尚不充分。
为了回答上述问题，研究人员利用HIV-1 Tg26转基因小鼠（一种模拟接受联合抗逆转录病毒治疗cART后出现HIV相关神经认知障碍HAND的非感染性神经HIV小鼠模型）及其对照同窝小鼠，开展了一项系统性的研究。该研究旨在探索长期THC暴露以及在此背景下的急性THC干预，对小鼠行为学（包括体温、痛觉、自发活动、焦虑样行为）和神经炎症指标的影响。研究成果发表在《Brain, Behavior, and Immunity》杂志上。
本研究采用了多项关键技术方法。在动物模型上，使用了HIV-1 Tg26转基因小鼠（表达多种HIV病毒蛋白）及其野生型对照。药物处理上，小鼠接受为期90天、每日一次的皮下注射（THC 3 mg/kg 或 溶媒），随后经过7天洗脱期，再给予急性腹腔注射THC挑战（10 mg/kg）。行为学检测包括体温测量、热板实验（痛觉）、自发活动实验和高架十字迷宫（焦虑样行为）。分子生物学技术方面，通过Bio-Plex多重芯片检测了脑组织匀浆中多种细胞因子/趋化因子的水平；利用免疫组织化学技术对小胶质细胞（Iba1标记）进行定量，并分析其与趋化因子CCL3/MIP-1α的共定位情况（使用Manders重叠系数MOC）；通过液相色谱-质谱联用（LC-MS）检测了血浆中THC及其代谢物（THC-OH, THC-COOH）的浓度。统计分析主要采用多因素方差分析（ANOVA）考察性别、药物史、基因型及其交互作用。
3.1. 体温
研究发现，长期THC用药史导致小鼠在慢性给药期结束后基础体温显著升高。在随后的急性THC挑战中，THC诱导的体温降低（低体温）效应在所有小鼠中均被观察到，但这种效应在具有长期THC用药史的小鼠中被削弱，表明产生了耐受。值得注意的是，这种耐受现象在雌性小鼠中尤为明显，而在雄性小鼠中未达到统计学显著性。
3.2. 镇痛作用（抗伤害性感受）
在热板实验中，HIV转基因小鼠（Tg26(+/-)）表现出比野生型小鼠更高的基础痛阈。急性THC挑战显著提高了所有小鼠的痛阈（产生镇痛效应）。然而，与体温结果类似，长期THC用药史削弱了急性THC挑战引发的镇痛效应，这种耐受在雌性和雄性小鼠中均存在。特别有趣的是，在雌性小鼠中，HIV转基因状态（Tg26(+/-)）进一步加剧了这种耐受，即HIV转基因雌鼠对THC的镇痛作用更不敏感。
3.3. 自发活动
慢性THC用药史本身对小鼠的自发活动距离没有显著影响。急性THC挑战则导致所有小鼠的活动距离减少（运动抑制）。同样，长期THC用药史削弱了这种运动抑制效应，表明对THC的运动效应产生了耐受，该现象在雌雄小鼠中均存在。
3.4. 高架十字迷宫（焦虑样行为）
由于高架十字迷宫不宜重复测试，数据仅在急性THC挑战后收集。结果显示，在急性THC干预后，具有长期THC用药史的雌性小鼠在开臂中活动的距离百分比显著低于长期溶媒史的雌鼠，而在闭臂中的活动距离百分比更高，这表明长期THC用药史使得雌鼠在急性THC挑战下表现出更强的焦虑样行为。在雄性小鼠中，未观察到药物史的显著影响。
3.5. 细胞因子与趋化因子
对脑组织（如杏仁核、脑干、纹状体）的细胞因子/趋化因子水平分析发现，长期THC用药史显著降低了多种促炎因子（如IL-12(p70), IFN-γ, CCL3/MIP-1α）和抗炎因子（如IL-10）的表达水平。这种THC诱导的细胞因子/趋化因子下调在雌性小鼠中更为广泛和显著。
3.6. 血浆THC代谢物
在长期THC给药期结束后检测血浆发现，雌性小鼠的THC及其活性代谢物11-OH-THC的浓度显著低于雄性小鼠，提示雌雄小鼠在THC代谢方面存在差异。
3.7. 免疫组织化学
小胶质细胞定量显示，长期THC用药史增加了雌性小鼠杏仁核基底外侧核（BLNa）和背侧纹状体（DS）区域的小胶质细胞数量。在共定位分析中，HIV转基因小鼠（Tg26(+/-)）的Iba1阳性小胶质细胞与CCL3/MIP-1α的共现率（MOC值）在特定脑区显著高于野生型小鼠，且存在性别差异：在雌鼠中，这种差异主要体现在BLNa区域；而在雄鼠中，则主要体现在DS区域。这表明HIV基因型影响了小胶质细胞的炎症状态，且具有脑区和性别特异性。
本研究得出结论：长期THC暴露会导致小鼠，尤其是雌性小鼠，对急性高剂量THC的降体温、镇痛及运动抑制效应产生耐受（敏感性降低）。在焦虑样行为方面，长期THC用药史反而使雌鼠在急性THC挑战下表现出更强的焦虑样行为。在分子水平上，长期THC用药史能普遍降低脑内促炎及抗炎细胞因子/趋化因子的水平，这可能与THC调节小胶质细胞功能及相关信号通路（如JAK/STAT通路）有关。HIV转基因状态（Tg26(+/-)）不仅影响基础痛觉，还与小胶质细胞的炎症状态改变相关，并能与THC用药史及性别产生交互作用，共同调控对THC的行为和神经免疫反应。
讨论部分深入分析了这些发现的潜在机制。行为学上的耐受现象可能与长期THC暴露引起的大麻素CB1受体脱敏有关，而性别差异可能源于雌雄个体在CB1受体调控机制（如β-抑制蛋白介导的脱敏）或THC代谢酶（如细胞色素P450酶系）活性上的不同。神经炎症结果的复杂性提示，THC可能通过作用于小胶质细胞上的CB2受体，调控JAK/STAT等信号通路，进而影响细胞因子的产生。HIV病毒蛋白的长期存在可能导致小胶质细胞处于一种“营养不良”（dystrophic）的激活状态，持续释放CCL3/MIP-1α等趋化因子，而THC的干预则可能调节这一过程。
该研究的重要意义在于首次在模拟HIV感染的临床前模型中，系统揭示了长期THC用药史、HIV状态和性别三个因素如何共同影响急性THC干预的效果。它强调了在将大麻用于HIV感染者的症状管理时，必须考虑患者的用药史和性别差异，因为长期使用可能会减弱THC对某些症状（如疼痛）的疗效，甚至可能对焦虑情绪产生相反的作用。这些发现为未来开发个体化、性别特异性的大麻素疗法提供了重要的实验依据和新的思路。
