《Brain Research Bulletin》：Orexin dual receptor antagonist attenuates neurological deficits possibly via PI3K/Akt/mTOR pathway activation in sleep-deprived stroke rats
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本研究针对卒中后睡眠障碍加剧神经功能缺损的临床难题，发现双食欲素受体拮抗剂Almorexant可通过上调PI3K/Akt/mTOR信号通路表达，显著改善睡眠剥夺（SD）加重的大鼠脑缺血损伤。该研究为卒中后失眠的精准治疗提供了新靶点，发表于《Brain Research Bulletin》。
脑卒中作为全球致残率最高的疾病之一，其中缺血性卒中占比高达80%。值得关注的是，约78%的卒中患者会并发睡眠障碍，这一比例是健康人群的近两倍。这种"卒中-失眠"恶性循环不仅阻碍神经功能恢复，还会诱发焦虑、抑郁等心理问题，严重降低患者生活质量。然而，目前针对卒中后失眠的治疗手段有限，传统苯二氮?类药物存在依赖风险且可能抑制神经可塑性。因此，探索既能改善睡眠又促进神经修复的新型疗法成为临床研究的迫切需求。
近日发表于《Brain Research Bulletin》的研究首次揭示：双食欲素受体拮抗剂（DORA）Almorexant可能通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，显著缓解睡眠 deprivation（SD）加重的脑缺血损伤。这项研究为卒中后失眠的精准治疗提供了新的理论依据。
研究团队采用多维度实验方法验证其假说。通过永久性大脑中动脉闭塞（MCAO）结合睡眠剥夺装置建立复合损伤模型，将存活大鼠随机分为假手术组、单纯MCAO组、MCAO+SD组以及两个治疗组（Almorexant和艾司唑仑）。在干预结束后，通过Zea-Longa评分和旷场实验评估神经功能，采用TTC染色测定梗死体积，H&E和TUNEL染色观察组织病理变化，并利用Western blot和RT-qPCR检测PI3K/Akt/mTOR通路蛋白及基因表达。
3.1 动物纳入与排除
最终44只大鼠纳入数据分析，各组别分布为假手术组10只、MCAO组11只、MCAO+SD组8只、Almorexant治疗组8只和艾司唑仑组7只。睡眠 deprivation使MCAO大鼠死亡率从14.3%升至42.9%，而Almorexant治疗组呈现生存改善趋势。
3.3 神经行为学结果
Zea-Longa评分显示，MCAO+SD组神经功能缺损最严重（中位数4分），Almorexant治疗显著改善评分至2分。在旷场实验中，治疗组运动总距离（48.39±6.11 cm）较模型组（28.67±6.03 cm）显著增加，中央区停留时间也从6.12秒延长至10.81秒，表明焦虑样行为改善。
3.4 组织病理学结果
TTC染色显示Almorexant使梗死体积从37.19%缩减至29.06%。H&E染色可见治疗组神经元形态结构保存更完整，TUNEL阳性细胞数显著减少，提示其有效抑制了凋亡进程。
3.5 分子机制探索
Western blot结果显示，Almorexant能显著上调PI3K（0.72±0.03）、Akt（0.64±0.05）和mTOR（0.83±0.07）的蛋白表达水平。RT-qPCR进一步证实该药物在mRNA层面的激活作用，且效果优于传统药物艾司唑仑。
本研究首次证实Almorexant可通过调控PI3K/Akt/mTOR信号通路减轻睡眠 deprivation加剧的脑缺血损伤。相较于传统苯二氮?类药物，DORAs具有更高受体选择性，能维持生理性睡眠结构，为卒中后失眠治疗提供了新方向。未来研究需通过通路抑制剂验证因果关系，并探索长期疗效与剂量效应关系，推动其临床转化应用。
