《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Disease-Associated Neutrophil Heterogeneity in Cancer Therapy: Implications for Precision Immunotherapy
编辑推荐：
中性粒细胞在健康与疾病中呈现显著异质性和功能可塑性，其变化影响肿瘤微环境及治疗疗效。本文系统阐述炎症、衰老、肥胖、糖尿病、血栓、肝损伤六大共病状态如何重塑中性粒细胞亚群功能，并探讨四类新型抗肿瘤策略：药物递送系统、细胞重编程、胞外陷阱调控及膜/囊泡应用。强调需结合患者共病背景，个性化设计靶向中性粒细胞的肿瘤免疫治疗方案。
崔德志|刘飞|郑琳琳|于胜金|丁哲|任晓宇|高佳彤|王文彦|杨丽
辽宁大学医学院分子医学研究所，临江校区：中国辽宁省丹东市振安区临江后街116号
摘要
中性粒细胞在健康和疾病状态下都表现出显著的异质性和功能可塑性。患者常常同时患有多种疾病，这使得与疾病相关的中性粒细胞功能变得更加复杂。这种复杂性给肿瘤相关研究带来了挑战，然而当前的研究往往忽视了中性粒细胞在健康状态和疾病状态下的功能差异，这可能导致抗肿瘤药物的效果不佳。本文综述了六种影响中性粒细胞功能并进而影响肿瘤治疗效果的情况：炎症、衰老、肥胖、糖尿病、血栓形成和肝损伤。文章重点介绍了在这些情况下中性粒细胞的表型和功能如何发生变化，这些变化可能会改变它们在肿瘤免疫中的作用，并影响抗肿瘤疗法的效果。此外，还讨论了四种针对中性粒细胞的抗肿瘤策略，包括中性粒细胞药物递送系统、中性粒细胞重编程、调节中性粒细胞胞外陷阱以及利用中性粒细胞膜和外泌体。本文提供了一个新的视角：对于同时患有多种并发症（如炎症、衰老、肥胖、糖尿病、血栓形成和肝损伤）的癌症患者来说，通过针对或利用这些疾病状态下的中性粒细胞来定制治疗方案可能具有重要意义。
引言
中性粒细胞是免疫系统中至关重要的白细胞，主要通过吞噬和杀死病原体来维持免疫防御，并调节炎症反应（Liew和Kubes，2019）。在抗肿瘤免疫中，中性粒细胞通过直接吞噬肿瘤细胞、释放抗肿瘤因子以及调节肿瘤微环境来发挥抗肿瘤作用（Wu等人，2024）。然而，最近的研究表明，中性粒细胞不仅仅是免疫防御的“前线士兵”；它们还具有复杂的多功能特性，参与各种生理和病理过程，如急性损伤和修复、癌症发展、自身免疫反应和慢性炎症（Gungabeesoon等人，2023）。因此，它们在癌症中的作用是双重且复杂的：中性粒细胞可能在早期通过细胞毒性作用对抗肿瘤，或者相反，通过促进免疫抑制环境加速肿瘤进展（Xiong等人，2021；Quail等人，2022）。越来越多的证据表明，在包括败血症、糖尿病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和肝损伤在内的多种病理状态下，中性粒细胞会发生代谢重编程。这种重编程不仅改变了它们的功能，还显著影响了肿瘤治疗（Mulay和Anders，2020；Kumar和Dikshit，2019）。研究表明，在某些疾病状态下，中性粒细胞的比例和功能发生异常变化，导致它们在肿瘤微环境中的角色发生变化，从而影响抗肿瘤疗法的效果（Sui等人，2025）。这强调了在制定肿瘤治疗计划时需要考虑免疫环境的变化，特别是疾病状态下中性粒细胞功能的波动。基于这些见解，提出了新的治疗策略，例如选择性地激活抑制肿瘤的中性粒细胞群体或针对促进肿瘤进展的中性粒细胞群体，从而提高肿瘤免疫疗法的效果（Bruijnzeel等人，2015）。此外，由于中性粒细胞及其衍生物（如细胞膜和外泌体）具有天然的炎症反应性和穿越生理屏障的能力，它们被探索作为理想的药物递送载体（Wang等人，2021；Marki和Ley，2022）。因此，本综述的核心框架是系统地阐明几种常见并发症（炎症、衰老、肥胖、糖尿病、血栓形成、肝损伤）如何塑造中性粒细胞的异质性，从而影响肿瘤免疫微环境和治疗反应。这一视角强调了在制定肿瘤治疗策略时考虑患者系统性疾病背景的必要性，为开发更精确和个性化的癌症免疫疗法提供了新的理论基础。
中性粒细胞的基本功能和作用
中性粒细胞是人类免疫系统中数量最多的白细胞，是先天免疫反应的关键组成部分，约占人类外周血中白细胞总数的50-70%（相比之下，小鼠中仅占10-25%）（Hidalgo等人，2019）。这些细胞起源于骨髓和髓外组织（如脾脏）中的共同髓系前体细胞，通常通过特定的表面标志物（如Ly6G、CXCR2和CD62L）进行识别
炎症和中性粒细胞活化：肿瘤进展和预后的关键驱动因素
在各种疾病状态下，中性粒细胞的功能和作用会发生显著变化，这反过来又会影响肿瘤治疗的效果（图2）。炎症是机体对由病原体、有害刺激（如化学物质）或物理损伤引起的组织和细胞损伤的即时反应。它可以分为慢性炎症和急性炎症。研究表明，感染和炎症约占癌症相关因素的25%（Singh等人
中性粒细胞药物递送系统
目前，有四种针对中性粒细胞的治疗方法正在积极研究和应用中（图3）（Feng等人，2025；Yang等人，2024；Kwak和Houghton，2025）。中性粒细胞是人类免疫系统中一种关键的白细胞，主要参与抗感染和免疫反应（Shaul和Fridlender，2021）。由于它们在免疫防御中的重要作用，使用中性粒细胞及其衍生物作为药物递送载体已成为一种重要的策略
未引用的参考文献
(Li等人，2023；Liu等人，2023；Liu和Yang，2023；Luo等人，2023；Ma等人，2019；Sui等人，2022；Wang等人，2023；Wang等人，2023；Yang等人，2020；Yang等人，2020；Zhang等人，2024)
CRediT作者贡献声明
DZS负责设计综述方案、进行文献搜索、筛选潜在符合条件的研究、提取和分析数据、撰写和修订报告、更新参考文献列表以及制作图表。FL和LY参与了文献搜索、筛选潜在符合条件的研究以及撰写和修订报告。SJY和LLZ进行了元分析，包括数据分析和结果解释。ZD和
崔德志，药学博士。专注于药物剂量设计、制备过程和合理用药，以确保药物的安全性和有效性。是药物研发和临床应用链中的关键专家。
