《Environmental Pollution》：Insights from Over a Million Births on Maternal Exposure to Multiple Pollutants and the Risk of Isolated Ventricular Septal Defects
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本研究基于中国国家出生缺陷监测网络数据，利用随机森林土地利用回归模型评估孕妇居住地SO2、NO2、CO、O3、PM2.5浓度，分析孕期多污染物暴露与孤立室间隔缺损（VSD）的关联。结果显示，每增加10μg/m3的空气污染综合评分，VSD风险上升（OR 1.023，95%CI 1.011-1.035），尤其第一和第三孕期。农村低收入地区及冬季怀孕者风险更高。该研究为制定母婴健康空气污染防控策略提供依据。
Xuelian Yuan|Li Dai|Ke Wang|Qi Li|Zhen Liu|Wenyan Li|Wenli Xu|Zhiyu Chen|Yuyang Gao|Jun Zhu|Hanmin Liu|Xiaohong Li
中国国家出生缺陷监测中心，四川大学华西第二医院，成都，四川，610041，中国
摘要
大量研究已经证实了母亲接触特定空气污染物与室间隔缺损（VSD）之间的关联，但在现实环境中对多种污染物共同作用的影响仍存在认知空白。本研究旨在探讨妊娠期间同时接触五种空气污染物与孤立性VSD发生概率之间的相关性。它旨在解决专注于单一污染物研究与现实暴露情况复杂性之间的差距。利用中国国家基于人口的出生缺陷监测网络的数据，我们分析了850例孤立性VSD病例与1,097,056例未受影响的新生儿。通过随机森林土地利用回归模型，我们估算了2014年至2017年间母亲居住地的日污染物浓度（SO2、NO2、CO、O3、PM2.5）。根据这些日浓度数据，并结合妊娠开始日期和孕周，计算出各孕期的具体暴露浓度。此外，我们还制定了一个“空气污染评分”来评估累积暴露情况。妊娠期间空气污染评分每增加10-μg/m3，孤立性VSD的风险显著上升，尤其是在第一孕期（OR 1.023，95% CI 1.011-1.035）和第三孕期（OR 1.015，95% CI 1.003-1.026）。整个妊娠期间空气污染评分的水平与孤立性VSD的风险之间存在线性关系。第一孕期空气污染评分带来的风险增加幅度超过了第二和第三孕期。此外，结果还显示，农村地区、低收入母亲以及在寒冷季节怀孕的母亲面临更高的风险。通过提供对污染物对母婴健康潜在风险的更全面评估，本研究可能为公共卫生政策提供重要见解，并有助于开发新的风险评估和早期筛查工具。
引言
先天性心脏病是最常见的先天性异常类型，每年影响全球超过一百万新生儿（Liu等人，2019a）。其中最常见的亚型是室间隔缺损（VSD）（Chen等人，2023a），这是一种心脏疾病，其特征是室间隔存在异常开口，导致血液在左右心室之间流动（Gittenberger-de Groot等人，2013）。VSD可能单独发生，也可能与其他心脏异常共同出现。孤立性VSD的发病率约为每1000例活产中有2.3至3.0例（Alahmadi和Oliver，2025；Bah等人，2023）。患有VSD的个体通常在其一生中会经历严重的心血管并发症（Eckerstrom等人，2023），这会显著影响他们的整体生活质量（Eckerstrom等人，2024）。VSD的发病机制是多因素的，包括遗传和环境因素及其相互作用的结果（Dawson等人，2013；Pierpont等人，2018）。值得注意的是，由于空气污染的广泛影响，母亲接触空气污染受到了广泛关注（Cheng等人，2023；Huang等人，2023；Ravindra等人，2021；Sun等人，2021）。妊娠期间接触空气污染物可引发氧化应激、炎症和表观遗传变化，这些都对胎儿的正常发育有害（Chiarello等人，2023；Song等人，2022；Thangavel等人，2022）。与其他心脏和/或心脏外先天性缺陷共存的VSD通常更为复杂，且更常与已知的遗传综合征相关（Perrot和Rickert-Sperling，2024），因此本研究仅关注孤立性VSD病例。
越来越多的证据表明，母亲接触特定空气污染物（如颗粒物、二氧化硫（SO2）、二氧化氮（NO2）、一氧化碳（CO）和臭氧（O3）与后代VSD的风险有关（Dadvand等人，2011；Hwang等人，2015；Liu等人，2017；Ma等人，2021；Ravindra等人，2021）。然而，现有证据尚不足以全面理解空气污染暴露与室间隔发育之间的联系。心脏的发育，包括室间隔的发育，是一个贯穿整个妊娠的过程（Zubrzycki等人，2024），在妊娠不同阶段接触风险因素可能对胎儿心脏的正常发育产生不利影响（Ou等人，2016；Xu等人，2023）。然而，现有证据主要来自关注妊娠早期阶段母亲暴露的研究（Dadvand等人，2011；Stingone等人，2017；Zhang等人，2016a；Zhang等人，2016b），妊娠后期污染物暴露与VSD之间的潜在关联仍不清楚。因此，有必要研究整个妊娠期间空气污染暴露的影响。更重要的是，尽管越来越多的流行病学证据将空气污染与VSD风险联系起来，但目前大多数研究主要关注单一污染物的影响（Dadvand等人，2011；Stingone等人，2017；Zhang等人，2016a；Zhang等人，2016b）。需要考虑的是，母亲接触这些污染物不是作为单一化合物，而是作为混合物，它们之间的相互作用可能会放大或减轻相关风险（Dominici等人，2010；Mauderly和Samet，2009）。虽然许多研究针对单一空气污染物，但转向关注它们的协同效应有助于在资源有限的情况下提出更精确的环境控制策略，并帮助制定综合方法来同时预防和管理各种空气污染物（Dominici等人，2010）。然而，多种污染物暴露对VSD风险的影响仍不够明确。
这项流行病学研究探讨了整个妊娠期间接触五种常见污染物混合物与后代VSD风险之间的关联。研究的污染物包括SO2、NO2、CO、O3以及空气动力学直径≤2.5 μm的空气颗粒物（PM2.5）。我们的分析使用了由中国国家基于人口的出生缺陷监测网络（NPBDSN）提供的全面全国数据库，该数据库涵盖了超过100万母亲及其新生儿的数据。它旨在解决专注于单一空气污染物的研究与实际暴露情况复杂性之间的差距，并提供关于环境污染对胎儿健康潜在影响的关键见解。
数据来源和质量控制
关于母亲及其新生儿的人口统计和健康数据来自NPBDSN，该网络最初建立于2006年。NPBDSN覆盖了中国30个省、直辖市或市辖区的64个县和区（图S1）（Dai等人，2011）。数据库包含了在妊娠28周或以上出生的新生儿的信息，这些母亲在该地区居住了一年或更长时间。所有婴儿都接受了42天的监测
研究人群与环境暴露
对1,097,056名无任何先天性异常的新生儿与850名患有孤立性VSD的新生儿进行了比较分析，结果显示，患有VSD的新生儿更可能是女性，来自多胎妊娠，且其母亲年龄超过35岁或居住在人均可支配收入较高的地区（表1）。其他母亲特征和妊娠相关因素在两组之间没有显著差异
讨论
我们的基于人群的病例对照研究分析了来自中国30个省的数据，强调了母亲在妊娠不同阶段接触五种常见空气污染物（CO、NO2、SO2、O3、PM2.5）对后代孤立性VSD风险的综合影响。研究结果还表明，社会经济因素以及季节变化也会影响这种关联。具体来说，居住在农村地区或低收入地区的母亲似乎面临更高的风险
结论
研究发现，妊娠期间同时接触CO、SO2、NO2、O3和PM2.5，尤其是在第一和第三孕期，会增加后代孤立性VSD的风险。将研究重点从单一污染物转向多种污染物，这些发现为公共卫生政策和临床实践提供了实用工具，包括风险评估、早期筛查和个性化指导。这种转变不仅增强了我们对环境影响的理解
作者贡献声明
Wenli Xu：监督、调查、数据管理。Zhiyu Chen：监督、调查、数据管理。Wenyan Li：监督、调查、数据管理。Qi Li：监督、调查、数据管理。Zhen Liu：监督、调查、数据管理。Li Dai：写作——审稿与编辑、资源管理、概念构思。Ke Wang：监督、调查、数据管理。Hanmin Liu：写作——审稿与编辑、资源管理、项目协调、资金获取，
伦理
本研究已获得四川大学伦理委员会的批准（批准编号K2018075），并遵循《赫尔辛基宣言》进行。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务冲突或个人关系可能影响本文所述的研究。
数据获取
数据可应相应作者的要求提供。所有数据请求将遵守适用的国家和国际数据保密规定。
资助
该研究由中国国家重点研发计划（编号：2017YFC0211705）资助。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务冲突或个人关系可能影响本文所述的研究。
致谢
作者感谢社区、乡镇和村级的地方监测人员在收集、验证和监测出生信息方面发挥的关键作用。同时，也感谢县、市和省级工作人员在数据核查方面的辛勤工作。
