《Hormones and Behavior》：The gastric branch of the vagus nerve is required for hypothalamic pituitary axis stress habituation in male Sprague Dawley rats
编辑推荐：
迷走神经胃支通过调控HPA轴压力适应机制影响焦虑样行为，切断左前胃支（gVX）导致慢性应激下皮质酮和血糖未习惯化，并增强焦虑行为。
洛里·J·桑普塞尔（Lori J. Sampsell）|乔纳森·W·斯奈德（Jonathan W. Snyder）|亚历山德拉·埃文斯（Alexandra Evans）|内莉·霍瓦特（Nelli Horvath）|伊莎·N·麦克梅尼蒙（Isa N. McMenimon）|詹妮弗·E·尼兰（Jennifer E. Nyland）|克尔斯汀·N·布劳宁（Kirsteen N. Browning）|安德拉斯·哈伊纳尔（Andras Hajnal）|尤瓦尔·西尔伯曼（Yuval Silberman）
美国宾夕法尼亚州赫尔希市宾夕法尼亚州立大学医学院神经科学与实验治疗系
摘要
已知迷走神经在急性应激下参与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的负反馈调节，但迷走神经在促进对重复应激的适应中的作用仍很大程度上未被探索。特定迷走神经分支在应激反应中的作用也不清楚。本研究评估了选择性切除左侧前胃支迷走神经（gVX）是否会影响对重复应激的生理和行为适应。大鼠被分为gVX组和假手术组，每天接受2小时的束缚应激，连续5天，在此期间每15分钟采集一次血液以检测皮质酮和非空腹血糖水平，并记录超声发声。最后一次束缚后24小时，大鼠接受开放场地测试以评估类似焦虑的行为。gVX组在胃功能方面没有明显变化。在束缚应激的第一天，两组动物的血浆皮质酮水平均升高。到第五天，假手术组的皮质酮水平显著降低，表明其已经适应了应激，而gVX组的皮质酮水平仍然升高。非空腹血糖水平也表现出类似的趋势，假手术组表现出适应，而gVX组在第五天的水平仍然显著升高。gVX组在束缚期间表现出更多的与应激相关的发声，并且没有随时间适应。这些发现共同表明，迷走神经的胃支对应激适应至关重要，揭示了胃肠道与应激相关神经通路之间的关键联系。更好地理解这些机制可能为应激相关疾病的治疗策略提供依据。
引言
应激反应是一个关键的生理和行为过程，它调节个体对新颖和熟悉挑战的适应和管理。它使个体能够有效应对各种类型的应激源，这些应激源可以是物理性的（例如，伤害（Pakbaz等人，2025年）、极端温度（Bramham等人，1998年）、心理性的（例如，感知到的威胁（Thomas等人，2006年）或系统性的（例如，感染（Zimomra等人，2011年）、缺氧（Bruder等人，2008年）。当检测到应激源时，身体会激活一个涉及中枢神经系统、内分泌系统和自主神经系统的复杂网络，共同为行动做准备，并在应激事件消退后恢复体内平衡。虽然这一过程对短期生存至关重要，但应激反应的反复或长期激活可能导致心血管疾病、免疫力下降或心理健康障碍（Chrousos等人，2009年；Propp等人，2024年；Santosa等人，2021年；Weinmann等人，2025年）。下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴在协调调节适应和管理应激挑战的复杂过程中起着核心作用。HPA轴控制糖皮质激素的产生和释放，并在一个严格调控的反馈回路中发挥作用，确保应激反应根据需求被适当激活和解决。为了启动HPA反应，应激信号会促使下丘脑室旁核（PVN）释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）。CRH随后刺激垂体前叶产生和分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）。ACTH通过血液到达肾上腺皮质，在那里触发糖皮质激素的产生和释放。这些激素与全身组织中的糖皮质激素受体结合，驱动与应激相关的生理变化（Herman和Tasker，2016年）。这些糖皮质激素随后提供反馈调节，以减少HPA轴的功能并终止应激反应。反复暴露于同类型的应激源通常会导致应激适应，这是一种重要的适应机制，可以防止对非威胁性刺激的应激反应过度激活，其特征是随着时间的推移生理和行为反应减弱（Grissom和Bhatnagar，2009年；Herman和Tasker，2016年）。无法适应慢性应激会导致糖皮质激素水平持续升高，从而导致不良后果，如大脑功能受损、高血压和代谢综合征（Olszyński等人，2024年）。
迷走神经是副交感神经系统的一个关键组成部分，已被证明参与HPA轴的负反馈调节（Arnhold等人，2009年；Mravec等人，2015年）。迷走神经充当大脑和内脏器官之间的双向通信通道，使中枢神经系统能够实时监测和调节身体的生理状态，反之亦然。迷走神经既有传入（感觉）纤维也有传出（运动）纤维，大约80%的纤维将感觉信息从外周传递到大脑（Berthoud和Neuhuber，2000年）。迷走神经张力是迷走神经活动的标志，较高的迷走神经张力与更大的应激抵抗力和更好的情绪调节能力相关（Porges，2007年）。相反，较低的迷走神经张力与更高的应激易感性相关，与药物复发的风险增加有关（Ashare等人，2012年；Fox等人，2008年；Wemm等人，2023年）。尽管机制尚不清楚，但迷走神经的传入活动可以降低血浆皮质酮和ACTH浓度（Li等人，2020年），这可能是通过将信号从外周传递到投射到HPA轴的脑干核实现的（Bugajski等人，2007年；De Herdt等人，2009年；Wieczorek和Dunn，2006年）。然而，这些先前的研究并未探讨迷走神经的不同分支是否对HPA轴的应激反应有特定影响。迷走神经的胃支可能是与HPA功能调节特别相关的分支之一。临床研究发现，接受Roux-en-Y胃旁路（RYGB）手术的患者（该手术切断了支配胃的主要迷走神经分支）报告抑郁和酒精使用障碍（AUD）的发病率增加，这两种都是HPA功能受损的心理健康障碍，而接受袖状胃切除术的患者则较好地保持了胃部迷走神经的完整性（King等人，2017年；Smith等人，2022年；Yuan等人，2019年）。随后的大鼠研究证实，单独切断胃部迷走神经而不影响消化道会增强酒精摄入、偏好和奖励行为。这些行为变化伴随着下丘脑CRH mRNA表达的上调，表明可能存在潜在的机制联系，尽管尚未确立直接的因果关系（Keller等人，2024年；Orellana等人，2021年）。
迄今为止，尚未有研究直接探讨迷走神经的胃支如何影响HPA轴对慢性应激的反应。我们假设来自胃部的迷走神经输入丧失可能会损害对压力适应至关重要的HPA轴负反馈机制。这种影响可能导致不良后果，如奖励寻求行为失调和情绪紊乱，这些在胃部迷走神经受损后经常出现。因此，本研究旨在确定迷走神经的胃支在啮齿动物模型中的应激适应中的作用。这是通过选择性胃支迷走神经切除术（gVX）实现的，这是一种有限的外科方法，仅切断左侧前胃支迷走神经，同时保留其他迷走神经通路，从而能够有针对性地评估肠-脑信号传导。我们发现，gVX会破坏HPA轴对慢性束缚应激的适应，这通过血浆皮质酮和血浆葡萄糖水平来衡量。gVX组的大鼠在束缚期间还表现出更多的超声发声，这是这里用作束缚期间情绪状态的非侵入性行为指标。此外，gVX组在开放场地测试中表现出更多的类似焦虑的行为。gVX组的胃排空率没有变化，这是一个生理控制指标，以确认选择性胃支迷走神经切除术没有产生可能间接影响应激反应的胃肠道功能障碍。总体而言，这些研究增加了对迷走神经胃支在应激适应中具体贡献的理解。这些发现强调了改变的肠-脑通信如何导致不良的应激结果，对临床和实验模型的应激相关疾病都有启示。
动物护理和使用
从Charles River Laboratories（美国北卡罗来纳州罗利市）购买了250-275克的杂种雄性Sprague Dawley大鼠（Crl:CD (SD)，数量为22只）。大鼠到达实验室时已预先植入了PinPort?右颈静脉导管（Instech Laboratories，美国宾夕法尼亚州普利茅斯米廷）。所有动物均被认证为无常见的啮齿动物病毒、细菌和寄生虫病原体。大鼠单独饲养在装有Teklad 7097玉米芯垫料的实底笼子中。前胃支迷走神经切除术后动物的恢复和胃功能
前胃支迷走神经切除术（gVX）手术后（图1A），动物的恢复情况良好，从术后立即恢复体重增长的情况也可以看出（图1B）。虽然手术没有显著影响（P 0.05，F(1, 18) = 3.781，η2 = 0.1104），并且两组在术后期间都恢复了体重（P(1.972, 35.50) = 144.9，η2 = 0.3111），但存在显著的交互作用效应（P = 0.0037，束缚讨论
本研究首次探讨了迷走神经的胃支在应激敏感性和适应中的作用，通过评估大鼠对重复束缚应激的行为、内分泌和代谢反应。总体而言，数据表明迷走神经的胃支对于调节HPA轴对重复束缚应激的适应至关重要。与预期的HPA轴对重复应激适应的模式一致，假手术组表现出
结论
本研究的结果强调了迷走神经的胃支在应激适应、类似焦虑的行为和代谢适应中的关键作用。与假手术组相比，gVX组表现出应激适应能力受损，表现为皮质酮水平升高、与应激相关的超声发声增加、葡萄糖波动失调以及类似焦虑的行为增加。
作者贡献声明
洛里·J·桑普塞尔（Lori J. Sampsell）：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、可视化、验证、方法学、调查、正式分析、数据管理、概念化。乔纳森·W·斯奈德（Jonathan W. Snyder）：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、可视化、正式分析、数据管理。亚历山德拉·埃文斯（Alexandra Evans）：撰写——审阅与编辑、方法学、调查。内莉·霍瓦特（Nelli Horvath）：监督、资源管理、项目管理、方法学、调查。伊莎·N·麦克梅尼蒙（Isa N. McMenimon）：撰写——审阅与
资助
本工作得到了美国国立卫生研究院（R01AA031470）和George T. Harrell比较医学教授基金的支持。
