《IBRO Neuroscience Reports》：Shared Genetic Architecture of Psychiatric Disorders and Ocular Diseases: Evidence from Genome-Wide Analyses
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本研究针对精神疾病与眼部疾病临床共病率高但遗传机制不清的问题，通过整合全基因组数据系统分析四种精神疾病与八种眼部疾病的遗传关联。研究发现MDD与白内障、结膜炎等存在显著遗传相关性及双向因果关联，并鉴定出70余个共享风险位点，功能分析提示代谢-炎症通路是共病的关键机制，为眼-脑轴机制研究提供了新方向。
眼睛是心灵的窗户，这句古老的谚语在科学层面正得到新的印证。近年来临床观察发现，精神疾病患者往往伴随更高的眼部疾病风险，例如抑郁症患者更容易患上白内障，青光眼患者焦虑症发病率显著升高。这种跨越解剖学界限的共病现象背后，究竟隐藏着怎样的生物学秘密？随着基因组学研究的深入，科学家开始从遗传角度探索这一谜题。
在《IBRO Neuroscience Reports》最新发表的研究中，中国研究团队通过整合大规模基因组数据，系统揭示了精神疾病与眼部疾病共享的遗传基础。研究聚焦四种常见精神疾病（焦虑症ANX、重度抑郁症MDD、双相情感障碍BD、精神分裂症SCZ）和八种眼部疾病（包括白内障、糖尿病视网膜病变DR、年龄相关性黄斑变性AMD等），采用多维度基因组学分析方法，首次全面绘制了眼-脑轴的遗传关联图谱。
研究人员主要运用了连锁不平衡评分回归（LDSC）分析全基因组遗传相关性，局部遗传关联分析（LAVA）识别区域特异性共享信号，双向孟德尔随机化（MR）评估因果关系，条件/联合错误发现率（cond/conjFDR）鉴定共享位点，并通过富集分析和蛋白互作网络挖掘生物学通路。所有分析均基于欧洲人群的GWAS汇总数据，确保了结果的可靠性。
3.1 全基因组和局部遗传相关性分析
通过LDSC分析发现，MDD与白内障、结膜炎、角膜炎存在显著遗传相关性（rg: 0.0803–0.3246），其中MDD与结膜炎的相关性最强（p = 1.91×10-8）。LAVA进一步在多个基因组区域验证了MDD与这些眼部表型存在方向一致的局部遗传效应。
3.2 双向孟德尔随机化分析
MR结果显示MDD对白内障（OR = 1.10）、结膜炎（OR = 1.16）和角膜炎（OR = 1.22）具有显著正向因果效应，同时发现白内障对MDD也存在反向因果作用（OR = 1.07），表明白内障与MDD存在双向因果关系。此外，BD与DR之间发现负向双向因果关联。
3.3 共享遗传位点的识别与验证
通过conjFDR分析（阈值<0.05）共鉴定出70个独立共享位点。MDD与各眼部疾病共享2-5个基因座，SCZ与白内障共享13个位点，与结膜炎共享12个位点。共定位分析证实多数共享位点由相同因果变异驱动。
3.4 候选SNP功能注释
功能注释发现rs1029871（NEK4基因）和rs678（ITIH1基因）在BD与白内障中同时具有功能有害性（CADD > 20）和调控证据（RegulomeDB ≤ 2）。rs1042602（TYR基因）与MDD-白内障相关，而rs12185233和rs17651549（MAPT基因区域）是SCZ与白内障、结膜炎共享的关键位点。
3.5 映射基因功能分析
基因富集分析显示，透明质酸代谢（ITIH家族）、细胞粘附（PCDHA家族）、胆碱能信号（CHRNA基因）和免疫调节通路是主要富集方向。PPI网络识别出ITIH3、MAPT、PCDHA集群等枢纽基因，提示这些基因在眼-脑共病机制中发挥核心作用。
研究讨论部分指出，眼-脑轴共病可能通过多种机制实现：慢性炎症是连接MDD与眼部疾病的重要桥梁，代谢异常（如氨基酸代谢紊乱）可能同时影响大脑和眼部组织功能，而氧化应激则是白内障和抑郁症共同的关键病理因素。值得注意的是，MAPT基因不仅与神经退行性疾病相关，在精神疾病和眼部疾病中也显示出重要作用，提示tau蛋白通路可能是眼-脑轴的新分子枢纽。
这项研究的创新性在于首次采用系统遗传学方法揭示精神与眼部疾病的共享遗传架构，为理解眼-脑轴提供了分子证据。发现的共享基因为未来靶向治疗提供了新思路，例如针对ITIH家族的透明质酸代谢通路或MAPT相关通路可能同时改善精神和眼部症状。然而，研究主要基于欧洲人群数据，需要在其他族群中验证，且部分眼部疾病表型定义较宽，未来需要更精细的亚型分析。
总之，该研究通过多组学整合分析证实了精神疾病与眼部疾病存在显著的遗传共享基础，鉴定出的关键基因和通路为开发眼-脑共病的新型诊疗策略奠定了重要基础，推动了对跨器官系统疾病共病机制的深入理解。
