综述：脑卒中后继发性脱髓鞘：胶质细胞相互作用

《IBRO Neuroscience Reports》：Secondary demyelination after stroke: glial cell crosstalk

本综述系统阐述脑卒中后远隔白质区继发性脱髓鞘的新型机制，聚焦星形胶质细胞源性LCN2通过铁离子转运-线粒体损伤轴心驱动少突胶质细胞凋亡的核心通路，揭示神经胶质细胞串扰失衡（A1/M1极化亢进、TREM2+CD11c+修复性微胶质扩增受损等）在认知障碍发生中的关键作用，为靶向JAK2/STAT3-LCN2信号级联、线粒体自噬修复等干预策略提供理论依据。

　　

引言

脑卒中后继发性脱髓鞘是梗死核心区远端白质在缺血再灌注后数天至数月内出现的进行性髓鞘降解现象。这种病理过程与神经功能障碍密切相关，尤其与执行功能下降和痴呆风险升高存在独立关联。近年研究发现，星形胶质细胞-小胶质细胞-少突胶质细胞轴心失衡触发的级联反应是驱动该过程的核心机制，其中星形胶质细胞分泌的脂质运载蛋白-2（LCN2）通过诱导铁离子内流、触发氧化应激和线粒体功能障碍，成为髓鞘降解和轴突能量危机的关键驱动因子。

继发性脱髓鞘的发病机制

神经胶质细胞串扰

病理级联始于缺血损伤触发的神经胶质细胞凋亡。酸中毒激活氯离子通道，通过Akt/Bax/Caspase-3信号通路诱导胶质细胞死亡。星形胶质细胞通过LCN2分泌、吞噬功能亢进和活性氧（ROS）产生三条整合途径，在卒中后7-30天内驱动远端白质的进行性脱髓鞘。

星形胶质细胞：继发性脱髓鞘的核心驱动者

缺血再灌注损伤后，星形胶质细胞活化为有害的A1型和神经保护性A2型。卒中诱导的NOX–NF-κB通路激活上调LCN2表达，其敲除可使髓鞘损失减少45%并改善认知功能。LCN2通过ABCAl/MERTK吞噬程序过度吞噬髓鞘碎片，虽然初期有利于清除坏死组织，但持续存在会导致"继发性髓鞘损伤"，增强TNF-α和IL-1β释放，同时通过VEGFA/MMP-9破坏血脑屏障（BBB）完整性。

小胶质细胞失衡

研究证实继发性脱髓鞘并非源于少突胶质前体细胞（OPC）耗竭，而是小胶质细胞亚群失衡所致。卒中后24小时内，CX3CR1/CX3CL1信号轴激活促使小胶质细胞极化为M1表型，释放iNOS、IL-1β、TNF-α等炎症介质，通过NLRP3炎症小体激活IL-18/IL-1β级联。相反，M2表型通过分泌抗炎和营养因子促进OPC募集、增殖和分化。TREM2⁺CD11c⁺疾病相关小胶质细胞（DAM）在卒中后出现在白质区，正常情况下通过清除髓鞘碎片支持脂质循环；但在TREM2缺陷时，小胶质细胞吞噬功能受损，胆甾醇酯积累导致脂滴形成，Perilipin-2上调，TGF-β1表达降低。特别值得注意的是，修复导向的CD11c⁺小胶质细胞在老年小鼠中扩增显著受损，这解释了老年患者对卒中后继发性脱髓鞘易感性增加的现象。

少突胶质细胞损伤

内质网应激和线粒体功能障碍通路激活导致少突胶质细胞凋亡，引起胼胝体广泛性继发性脱髓鞘。ROS和一氧化氮（NO）直接靶向少突胶质细胞线粒体完整性，Ca²⁺信号改变、慢性炎症和氧化应激造成持续性损伤。星形胶质细胞谷胱甘肽合成减少、单羧酸转运体功能下降以及谷氨酸稳态失调，使轴突-少突胶质细胞单元遭受持续氧化应激和能量衰竭。

施万细胞和室管膜细胞的新兴作用

严重中枢神经系统损伤后，施万细胞可从脊神经根进入病变部位或从中枢前体细胞分化参与髓鞘再生，其对抗氧化应激的韧性较强，并能通过分泌神经营养因子促进轴突再生。室管膜细胞在脑脊液稳态和代谢废物清除中起关键作用，其功能障碍会损害髓鞘碎片和炎症细胞因子的清除能力。

关键分子机制

LCN2的上游主导作用

LCN2通过24p3R/LRP2受体被内吞进入成熟少突胶质细胞，激活JNK3/c-Jun凋亡通路并抑制Olig1/Olig2转录活性。在tMCAO大鼠模型中，再灌注6小时后梗死周围白质GFAP⁺星形胶质细胞中LCN2 mRNA升高，其敲除可抑制iNOS表达。LCN2促进铁离子进入少突胶质细胞，增加细胞内游离Fe²⁺，通过芬顿反应诱导ROS激增。在创伤性脑损伤和脑出血等条件下，LCN2还通过HMGB1/Nrf2/HO-1通路促进内皮细胞铁死亡，加剧血脑屏障破坏。

线粒体：下游效应器

LCN2处理通过降低线粒体膜电位、上调Bax、下调Bcl-2和增加细胞色素c释放，触发少突胶质细胞线粒体凋亡通路。电镜观察显示脱髓鞘过程中过度线粒体分裂导致轴突肿胀、嵴结构破坏。高分辨率呼吸测量法检测到卒中后7天胼胝体线粒体复合物I活性降低40%，ATP生成减少45%。烟酰胺核糖苷给药可显著提高脑NAD⁺水平，使ATP生成基本恢复基线。PINK1/Parkin介导的线粒体自噬最初被激活以清除受损线粒体，但LCN2驱动的ROS产生通过损害自噬体-溶酶体融合阻断自噬流，形成"LCN2-铁-ROS-线粒体"正反馈循环。

其他通路

胆固醇代谢紊乱和氧化应激与卒中后脱髓鞘相关。有趣的是，较高水平的LDL-C似乎具有保护作用。在出血性卒中中，小胶质细胞通过SR-A1和CD36摄取胆固醇/氧化LDL激活NLRP3炎症小体驱动继发性脱髓鞘。组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）作为LCN2启动子的表观遗传开关，通过驱动促炎性小胶质细胞增殖调控该过程。MCAO小鼠中联合抑制HDAC3（使用RGFP966）和LCN2（使用中和抗体）可成功减少脱髓鞘。

临床和影像学生物标志物

血清神经丝轻链（sNfL）和髓鞘碱性蛋白（MBP）水平与远端白质区脱髓鞘体积相关，sNfL＞40 pg/ml可独立预测卒中后3个月内认知下降。弥散张量成像（FA降低）、磁化转移率（MTR降低）和髓鞘水成像（MWF降低）等先进MRI技术可在标准MRI出现T2高信号前2-4周检测到微观结构髓鞘损伤。整合FA和sNfL的机器学习模型显著提高继发性脱髓鞘识别的AUC值。大分子质子分数成为缺血性卒中脱髓鞘的有前景成像生物标志物。

治疗干预策略

目前针对卒中后继发性脱髓鞘尚无标准疗法，研究主要聚焦三大分子通路：

1. 1.
   靶向星形胶质细胞-铁轴：羟基红花黄色素A（HSYA）通过抑制星形胶质细胞LCN2–JAK2/STAT3信号反馈环，降低LCN2和炎症因子表达。激活PPARγ/Nrf2/γ-GCS抗氧化通路可减轻小胶质细胞激活和氧化应激。
2. 2.
   线粒体修复：硫化氢（H₂S）通过调节少突胶质细胞RhoA通路促进髓鞘再生潜力。SIRT2抑制剂AK-7通过调节Axl/PI3K/AKT介导的小胶质细胞极化增加M2表型。
3. 3.
   髓鞘再生促进：M2巨噬细胞来源的细胞外囊泡（M2-EVs）直接靶向Olig2⁺少突胶质细胞促进白质修复。I型胶原耗竭可解除对少突胶质细胞分化的抑制。Piezo1通道抑制剂GsMTx4可减轻晚期脱髓鞘的继发性 neurodegeneration。

结论与展望

卒中后继发性脱髓鞘是由神经胶质串扰失调、线粒体功能障碍和氧化应激驱动的进行性白质损伤。未来研究应优先考虑联合策略，同时解决急性炎症触发和慢性再生障碍。关键科学问题包括脱髓鞘是轴突损伤的原因还是结果，外周神经病变是否可通过分子模拟触发中枢脱髓鞘等。整合多模态生物标志物与靶向干预措施有望减轻继发性脱髓鞘，改善卒中后长期功能结局。