《Acta Pharmaceutica Sinica B》：Advances in GLP-1 receptor agonists delivery systems for obesity and diabetes
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本综述系统阐述了针对胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）的新型递送系统（如纳米载体、微球、水凝胶、微针等）的最新进展，重点聚焦于艾塞那肽（Exenatide）、利拉鲁肽（Liraglutide）和司美格鲁肽（Semaglutide）。文章深入探讨了这些先进技术如何克服传统给药方式（如口服生物利用度低、需频繁皮下注射）的局限性，旨在提高药物稳定性、疗效和患者依从性，为肥胖和2型糖尿病（T2D）的治疗提供了前沿视角和未来发展方向。
1. 引言
肥胖和2型糖尿病（T2D）是影响全球数百万人的慢性代谢性疾病。当前的治疗方法，包括生活方式干预、药物和手术，面临着患者依从性差和副作用等挑战。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）作为一类创新的药物，因其显著的临床益处被推荐用于这些疾病的治疗。然而，传统的给药方式，主要是口服和皮下注射，存在生物利用度低、溶解度差、需要高剂量、胃肠道副作用以及频繁给药等问题。新型药物递送技术为克服这些挑战、提升治疗效果带来了希望。
2. GLP-1、GLP-1受体与GLP-1RAs概述
GLP-1是由肠道内分泌L细胞分泌的一种激素，通过刺激胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空、抑制食欲来调节餐后血糖。内源性GLP-1的半衰期极短（约2分钟），因其极易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解。GLP-1RAs（如艾塞那肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽）是通过结构修饰（如氨基酸替换、脂肪酸链连接）来抵抗DPP-4降解的类似物，从而大大延长了其半衰期和疗效。
3. GLP-1RAs的作用机制
GLP-1RAs通过多种代谢和行为途径发挥治疗作用。在肥胖治疗中，它们主要通过增加饱腹感、减少食物摄入、提高能量消耗、激活棕色脂肪组织（BAT）以及减少白色脂肪组织（WAT）炎症来促进体重减轻。在T2D治疗中，GLP-1RAs通过葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌，并抑制胰高血糖素释放，从而改善血糖控制，且低血糖风险较低。
4. GLP-1RAs的理化性质与药理学
不同的GLP-1RAs在分子结构、半衰期和给药方案上有所不同。例如，艾塞那肽有每日两次和每周一次制剂；利拉鲁肽需每日注射；司美格鲁肽则有每周一次注射和每日一次口服制剂。这些药物的吸收、分布、代谢和排泄特性决定了其给药频率和临床效果。尽管它们通常耐受性良好，但最常见的副作用是胃肠道反应，如恶心、呕吐和腹泻。
5. 传统给药方法面临的挑战
口服给药因易受胃肠道酸性环境和酶解作用影响，导致肽类药物生物利用度极低。皮下注射虽然是最主要的途径，但频繁注射会导致注射部位反应，并影响患者长期治疗的依从性。此外，血脑屏障（BBB）限制了这些药物在中枢神经系统的有效浓度，从而可能影响其通过中枢途径发挥的某些作用（如食欲抑制）。
6. 先进的药物递送系统
为应对上述挑战，研究人员开发了多种先进的递送系统：
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纳米载体递送系统（NDDS）：利用纳米颗粒（如聚合物NP、脂质体）封装GLP-1RAs，可以保护药物免于降解，提高生物利用度，实现靶向和控释给药。研究表明，载有艾塞那肽、利拉鲁肽或司美格鲁肽的纳米颗粒在动物模型中显示出改善的血糖控制、体重减轻和器官保护作用。
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微球和微粒系统：通过可生物降解的聚合物（如PLGA）微球封装药物，可实现长达数周甚至数月的持续释放。例如，每周一次的艾塞那肽微球（Bydureon）和每月一次的利拉鲁肽微球已在临床前或临床研究中证明其有效性和改善依从性的潜力。
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水凝胶递送系统：由高含水聚合物网络构成的水凝胶，可作为药物的储库，在注射部位形成 depot，实现药物的超长效释放。例如，装载司美格鲁肽的热敏水凝胶在糖尿病大鼠模型中实现了超过六周的血糖控制。
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微针（MN）技术：微针可无痛穿透皮肤角质层，促进药物的透皮吸收。溶解性微针由可生物降解材料（如聚乙烯醇、透明质酸）制成，在皮肤内溶解并释放药物。载有GLP-1RAs的微针贴片在动物研究中显示出与皮下注射相当的降糖和减重效果，且提高了生物利用度和患者接受度。
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长效制剂与复合制剂：长效制剂通过改变药物释放动力学减少给药频率。复合制剂则将GLP-1RA与其他药物（如基础胰岛素）结合在单一制剂中（如IDegLira），可协同作用，优化疗效并减少副作用。
7. 总结与展望
先进的GLP-1RAs递送系统代表了肥胖和T2D治疗领域的一个重要发展方向。纳米技术、微球、水凝胶和微针等平台通过提高药物稳定性、实现长效释放、改善患者依从性，为解决传统给药的局限性提供了有前景的解决方案。尽管大多数这些技术仍处于早期开发阶段，需要进一步的临床研究来确认其长期安全性、有效性和成本效益，但它们无疑为未来代谢性疾病的个体化、高效和便捷治疗开辟了新的道路。随着材料科学和制剂技术的不断进步，我们有理由期待这些创新递送系统将为全球数以亿计的肥胖和糖尿病患者带来更好的治疗选择。
