《Frontiers in Immunology》：2′,4′-dihydroxychalcone alleviates inflammatory bowel disease by inhibiting NLRP3 inflammasome and modulating gut microbiota
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本研究首次从广东相思子中筛选出天然查尔酮化合物2′,4′-二羟基查尔酮（2′,4′-DHC），通过体外实验证实其能特异性抑制NLRP3炎症小体激活，阻断caspase-1和Gasdermin D切割，减少IL-1β释放；在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，2′,4′-DHC治疗显著改善疾病活动指数，修复肠道屏障完整性，并重塑肠道菌群平衡，为开发新型NLRP3抑制剂治疗炎症性肠病提供了理论依据。
1 引言
广东相思子（Abrus cantoniensis Hance）作为岭南地区传统药食两用草本植物，其抗炎活性已被广泛证实，但主要活性成分及其在炎症性肠病（IBD）中的作用机制尚不明确。核苷酸结合域和富含亮氨酸重复蛋白3（NLRP3）炎症小体在IBD发病中起关键作用，它由NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）和caspase-1组成，激活后可促进白细胞介素-1β（IL-1β）成熟并诱发细胞焦亡。
2 材料与方法
研究通过THP-1和J774A.1巨噬细胞模型筛选广东相思子25种主要成分对NLRP3炎症小体的抑制作用，采用葡聚糖硫酸钠盐（DSS）诱导的小鼠急性溃疡性结肠炎模型评估治疗效果。通过ELISA、蛋白质印迹法分析炎症因子表达，16S rRNA测序技术评估肠道菌群变化。
3 结果
3.1 活性成分筛选
在25种化合物中，2′,4′-二羟基查尔酮（2′,4′-DHC）在25μM浓度下对尼日利亚菌素诱导的IL-1β分泌抑制效果最为显著，且细胞毒性较低。
3.2 作用机制验证
2′,4′-DHC可浓度依赖性地抑制ATP和尼日利亚菌素诱导的IL-1β释放，特异性阻断caspase-1和Gasdermin D的切割活化，但不影响肿瘤坏死因子-α（TNF-α）分泌及核因子κB（NF-κB）信号通路，表明其靶向作用于NLRP3炎症小体激活环节。
3.3 体内药效评价
在DSS诱导的结肠炎模型中，2′,4′-DHC（10/30 mg/kg）治疗显著缓解小鼠体重下降，降低疾病活动指数评分，改善结肠组织病理损伤。免疫组化显示结肠组织中NLRP3和IL-1β表达显著下调，紧密连接蛋白闭锁蛋白（occludin）和闭锁小带蛋白-1（ZO-1）表达上调。
3.4 肠道菌群调节
16S rRNA分析显示2′,4′-DHC治疗重塑肠道菌群结构：显著降低变形菌门（Proteobacteria）丰度，提升Muribaculaceae、Clostridia UCG-014等有益菌比例，并促进氨基酸代谢相关功能基因表达。
4 讨论
本研究首次揭示2′,4′-DHC通过双重机制缓解结肠炎：直接抑制NLRP3/caspase-1信号通路减少IL-1β等促炎因子释放，同时调节肠道微生态平衡。其特有的α,β-不饱和酮结构可能为NLRP3抑制活性关键药效团，为开发基于天然查尔酮结构的抗IBD新药提供了候选化合物。
