《Frontiers in Cellular Neuroscience》：Bridging cognitive reserve and cerebellar networks: counteracting brain damage in patients with Alzheimer’s disease at different clinical stages
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本综述创新性地提出小脑认知储备（CbCR）概念，通过源基形态测量学（SBM）发现阿尔茨海默病（AD）连续体（包括AD、aMCI、SCD及HS）中存在小脑-皮层结构网络（CBGC/ACSMARC/PCOC）的灰质浓度（GMC）协方差渐进性破坏。研究表明教育年限作为CR代理指标可显著调控网络连接完整性（如AD-HCR患者GMC负载值更高），为延缓认知衰退提供了新靶点。
引言
阿尔茨海默病（AD）作为一种进行性神经退行性疾病，其特征包括认知能力下降和大脑萎缩，尤其在颞叶、顶叶和额叶区域。近期研究表明，小脑同样经历结构和功能改变。认知储备（CR）概念解释了个体对脑病理的韧性，而小脑认知储备（CbCR）假说则支持静息状态下小脑网络活动增强及认知任务中辅助脑区更高效募集。本研究旨在探讨AD连续体中小脑-皮层网络的结构连接变化。
方法
研究共纳入179名参与者，包括46名AD患者、51名遗忘型轻度认知障碍（aMCI）患者、46名主观认知下降（SCD）个体和36名健康受试者（HS）。CR以正式教育年限定义。通过源基形态测量学（SBM）分析全脑T1加权图像，识别灰质浓度（GMC）协方差模式。
结果
SBM分析识别出三个主要小脑-皮层网络：小脑-基底节-扣带回网络（CBGC）、前小脑-辅助运动区-压后皮层网络（ACSMARC）及后小脑-眶额皮层网络（PCOC），其中小脑是唯一共同结构。所有网络均显示GMC协方差沿临床连续体渐进性降低，且不同诊断组呈现特异性GMC减少模式。重要的是，CbCR调控所有网络内部连接，较高CR水平与保留的结构完整性和更好认知结局相关。
讨论
本研究证实AD病理中存在渐进性小脑-皮层断开，并强调小脑储备作为潜在保护因子。CbCR评估及针对小脑认知功能的特异性干预可能有助于延缓认知衰退。
1 引言
AD是西方人群认知衰退最常见原因，其神经退行性变导致记忆、语言、执行和视空间功能受损。AD preclinical phase多表现为无症状或主观认知下降（SCD），而早期症状阶段称为遗忘型轻度认知障碍（aMCI），晚期则日常功能受损。传统研究中小脑作用未被充分探索，但新证据表明小脑灰质（GM）萎缩从MCI阶段即可出现，且功能神经影像显示小脑-皮层连接破坏。神经病理学证据进一步提示小脑重量与认知衰退独立相关。
储备概念解释大脑皮层对老化或病理损伤的脆弱性个体差异，包括脑储备、认知储备和神经储备三种形式。教育作为CR代理指标，与延迟神经退行性疾病临床显现、减少认知衰退密切相关。结构MRI研究显示高CR个体在出现AD临床症状前可耐受更严重脑萎缩，功能MRI则揭示高CR者记忆和执行功能关键网络连接更强。
小脑在CR模型中的作用研究较少。Serra等发现小脑GM体积与CR指标正相关，且aMCI患者中小脑与前额叶、顶叶、颞叶区域功能连接减少。基于小脑与联合皮层的广泛连接，小脑在认知过程中的作用日益明确，进而提出CbCR概念，指小脑补偿和恢复功能的能力。动物模型和临床研究支持认知丰富性增强小脑功能效率，CbCR可视为CR的小脑亚域。
MRI技术如SBM能评估小脑与皮层区域结构连接，通过多元数据驱动方法识别GMC协方差模式，将结构网络作为整体评估。Setiadi最近研究显示MCI患者包括小脑区域的广泛网络GMC降低。
本研究首次探讨储备对AD全谱系小脑结构网络GMC变化的潜在影响，以教育年限作为CR代理指标。教育对认知功能具全局增强效应，与小脑作为高阶认知过程全局调节器的角色相符。
2 方法
2.1 参与者
最终纳入179名参与者，经年龄匹配后四组无显著年龄差异。除SCD和HS外，AD和aMCI患者均基于脑脊液生物标志物获得AD神经生物学诊断。SCD个体符合Jessen标准，HS无主观认知主诉且神经心理学测试正常。排除Hachinski评分>4、重大系统性疾病、精神疾病及其他神经系统疾病患者，所有参与者均为右利手。
2.2 神经心理学评估
所有参与者接受意大利版Addenbrooke认知检查修订版（ACE-R）评估，涵盖定向、注意、记忆、流畅性、语言和视空间能力。ACE-R总分0-100，临界值>66.92表示正常认知功能，并可计算简易精神状态检查（MMSE）分数。为聚焦认知储备，神经心理学分数未针对年龄和教育调整。
2.3 认知储备水平定义
基于正式教育年限将参与者分为低CR（z-score≤0）和高CR（z-score>0）。据此，AD低CR（AD-LCR）22例、AD高CR（AD-HCR）24例，aMCI低CR（aMCI-LCR）18例、aMCI高CR（aMCI-HCR）33例，SCD低CR（SCD-LCR）30例、SCD高CR（SCD-HCR）16例，HS低CR（HS-LCR）19例、HS高CR（HS-HCR）17例。
2.4 MRI流程
使用3T MRI扫描仪获取全脑T2加权涡轮自旋回波（TSE）、快速液体衰减反转恢复（FLAIR）及T1加权多回波MPRAGE序列图像。
2.5 MRI数据处理
采用SBM方法分析T1加权图像，结合独立成分分析（ICA）识别GMC协方差模式。SBM通过整合体素间信息，识别协变结构网络并统计验证其协方差，优于仅测试单个体素的体素基形态测量学（VBM）。数据预处理包括脑组织分割、标准化、调制及空间平滑。SBM ICA分析使用GIFT软件估计20个独立成分，通过Infomax算法最大化成分间统计独立性。成分可靠性通过质量指数（Iq>0.95）评估。个体负载值代表其对每个独立成分空间GM模式的贡献程度，用于后续统计分析。
2.6 内侧颞叶萎缩
采用内侧颞叶萎缩量表（MTA）评估每位参与者海马萎缩严重程度，评分0-4分，≥1.5表示显著萎缩。
2.7 统计分析
使用SPSS进行单因素ANOVA比较组间人口学和认知指标，MANOVA评估脑结构连接指标（GMC表达）的组间比较。通过ANOVA检验CR对认知指标（MMSE和ACE-R分数）及小脑-皮层结构连接的潜在影响，Pearson相关系数分析脑结构连接指标、CR（连续变量z-score）和总体认知效率（MMSE分数）间相关性。p值经Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）校正，阈值q=0.05。
3 结果
3.1 人口学和临床特征
四诊断组（AD、aMCI、SCD、HS）在平均年龄和性别分布上无显著差异，但教育年限和MTA分数存在显著差异。八组CR亚组在年龄和性别上无差异，教育年限和MTA分数差异显著。
3.2 神经心理学评估
八组在所有神经心理学指标上均存在显著差异。AD患者无论CR水平均表现最差，aMCI患者在整体认知和记忆上得分低于SCD和HS组，aMCI-LCR患者在执行功能上得分显著低于SCD和HS组。SCD和HS组间无显著差异。
3.3 源基形态测量学
ICA成分显示良好收敛性和稳定分解（Iq>0.95）。SBM识别出三个涉及小脑-皮层区域的GMC成分：CBGC网络（含小脑前叶I–IV、后叶VI–VIII、基底节和扣带回）、ACSMARC网络（含小脑V叶和Crus I、辅助运动区和压后皮层）及PCOC网络（含小脑I–IV和主要IX叶、眶额皮层）。
MANOVA显示三小脑-皮层网络GMC存在显著组效应。ANOVA表明CBGC、ACSMARC和PCOC网络GMC协方差均存在显著组效应。事后分析显示：CBGC网络中aMCI患者GMC低于SCD和HS组；ACSMARC网络中AD患者GMC低于SCD和HS组；PCOC网络中AD患者GMC低于aMCI和SCD组。SCD与HS组在任何网络上均无差异。
考虑CR效应后，MANOVA揭示显著组效应。ANOVA显示CBGC、ACSMARC和PCOC网络GMC协方差均存在显著组效应。事后分析表明：CBGC网络中AD-LCR患者GMC低于AD-HCR、SCD-LCR和HS-HCR组，aMCI-HCR患者GMC低于SCD-LCR组；ACSMARC网络中AD-LCR患者GMC低于SCD-LCR和HS-HCR组，AD-HCR患者GMC低于SCD-LCR、SCD-HCR和HS-HCR组，SCD-LCR个体GMC高于aMCI-LCR患者；PCOC网络中AD-LCR患者GMC低于SCD-LCR、SCD-HCR和HS-HCR组，AD-HCR患者GMC低于aMCI-HCR、SCD-LCR、SCD-HCR和HS-HCR组。
3.3.1 相关性分析
FDR校正后，全样本分析显示MMSE分数与三网络GMC模式呈显著正相关，三网络GMC间亦存在正相关。AD组中ACSMARC网络GMC与CBGC和PCOC网络GMC正相关，CBGC网络GMC与CR z-score正相关。aMCI和HS组中三网络GMC间存在正相关。SCD个体无显著相关性。
4 讨论
本研究识别出AD连续体中小脑-皮层网络结构连接的显著变化。结果证实预期认知差异，AD患者所有领域表现最差（与CR水平无关），aMCI患者在整体认知和记忆上较差（同样与CR水平无关），表明患者未通过补偿机制或神经资源高效利用改善认知功能。aMCI-LCR患者执行功能低于SCD和HS组，反映神经退行性变早期即影响额叶功能。SCD和HS个体未显示CR效应，提示客观认知障碍未显现时CR补偿效应尚未充分激活。
4.1 小脑-皮层网络架构
SBM分析识别出三个不同结构小脑-皮层网络，显示沿认知衰退谱系的GMC协方差逐步降低，为探讨CbCR在AD阶段调控认知功能的潜在作用奠定基础。
CBGC网络在aMCI患者中连接性降低，涉及小脑和皮层区域的广泛GM减少与既往VBM研究一致。该网络参与高阶认知功能，小脑蚓部尤其后部区域涉及情绪调节、持续注意、社会认知和语言处理，支持其纳入小脑认知情感综合征框架。SCD与HS组无差异提示该网络在早期主观衰退阶段保持结构完整，仅在客观认知障碍出现时破坏。
ACSMARC网络在AD患者中连接性降低。小脑V叶参与运动协调、时间顺序和注意控制，Crus I涉及执行功能和语言，其破坏可能导致AD典型高阶缺陷。辅助运动区参与运动计划、反应抑制和行动认知控制，压后皮层作为默认模式网络关键组件在空间定向和情景记忆提取中起核心作用。该网络改变反映整合运动-认知-记忆功能的早期病理脆弱性。
PCOC网络在AD患者中显示显著差异。小脑I–IV叶参与感觉运动控制，其维持运动过程中注意的作用可能支持自动运动-认知过程参与，使其易受AD损伤。IX叶参与视觉空间整合和默认模式网络，眶额皮层涉及奖励决策、情绪调节和行为灵活性。该网络改变强调情绪、动机和认知交叉点的整合作用。
研究假设除功能异常外，AD病理中小脑-皮层网络结构连接变化同样发生。小脑-皮层连接对老化过程尤为脆弱，前小脑叶萎缩与浦肯野细胞和颗粒细胞选择性丢失相关。
4.2 小脑认知储备对结构连接的影响
CR显著影响AD和aMCI患者不同小脑-皮层回路的结构连接。在CBGC网络中观察到AD患者CR相反效应，在ACSMARC网络中观察到aMCI患者CR效应。低CR个体显示负负载值，可能表示网络区域均匀萎缩；高CR个体正负载值可能反映“非均匀模式”，即部分网络区域已萎缩而其他区域未受影响。这种差异归因于储备在特定网络和临床阶段的调节作用。低CR个体网络脆弱性更高，导致更快网络退化；高CR个体即使在神经病理存在下仍显示网络结构更强韧性。SCD和HS组低CR和高CR间无显著差异，进一步支持网络随疾病进展开始破坏的观点。CR更易调控功能重组而非结构架构，尤其在病理细微或缺失时，导致早期阶段结构连接差异不可检测。
研究结果与Castellazzi关于静息态功能连接的研究部分重叠：AD患者ACSMARC和PCOC网络负载值明显为负，aMCI患者PCOC网络负载值为正。尽管结构和功能连接评估网络完整性，但捕获现象不完全相同，本研究结果基本与既往发现一致。三网络中小脑是唯一共同结构，网络GMC差异可能归因于小脑表达储备机制的能力，支持近期文献提出的CbCR概念。
4.3 网络相关性与临床意义
AD、aMCI和HS组观察到显著网络间相关性，SCD个体仅CBGC和ACSMARC网络GMC相关。网络间相互相关性表明AD和aMCI患者参与认知功能脑区连接一致性改变，HS则显示网络完全完整性确保最佳认知效率。SCD组三小脑-皮层网络协作部分缺失可能导致主观认知自我效能低下。理论上储备应缓冲三电路缺乏合作的影响，但SCD组未观察到CR效应，形成明显悖论。这可能源于多种机制：SCD个体认知意识增强和相对保留认知能力可能导致“担忧健康者”效应，产生天花板效应掩盖CR相关差异；认知关注可能触发测试期间补偿性高度警觉，这种注意状态平等化不同CR水平表现；焦虑相关认知干扰可能掩盖潜在CR差异，表现焦虑施加额外认知负荷，类似影响所有SCD参与者，掩盖放松测试条件下本可检测的CR细微效应。
研究提出认知效率必要条件是三小脑-皮层网络相互协作，如HS所示。当三网络协作水平降低（如AD和aMCI患者），认知缺陷临床可检测；当网络高水平工作但协作仅部分（如SCD个体），则感知主观认知损伤。
全样本中网络连接与MMSE分数正相关强调小脑在维持AD连续体整体认知效率中的关键作用。AD组CBGC网络连接与CR水平相关，支持高储备个体在显现认知障碍前需更严重神经病理损伤的假说。CBGC网络成分对CbCR效应尤为敏感，该网络在执行功能、运动控制和认知-运动整合中作用明确。小脑与前额叶和顶叶皮层的广泛连接使其成为认知网络关键节点，CbCR可能增强大脑在连接改变情况下维持认知性能的能力。
4.4 研究局限性
横断面设计限制确定观察差异反映保护性CR效应或预先存在个体差异的能力。单维CR指标可能未捕获储备机制全貌，MMSE分数可能在高等教育人群中存在天花板效应。意大利老年出生队列因历史和社会经济因素教育机会显著不同，导致组间教育水平分布不可避免不均。交叉性小脑神经机能联系不能和继发性变性机制可能影响网络内小脑变化，但SBM技术无法分离网络不同区域检验神经机能联系不能效应存在。未来需结合全面生物标志物评估和多维储备指标的纵向研究建立因果关系并追踪个体认知衰退轨迹。
5 结论
本研究证实AD连续体中小脑-皮层GMC连接渐进性恶化假说，并提供CbCR调控网络完整性和认知功能的证据。三网络中小脑作为唯一共同结构呈现不同脆弱性模式，支持小脑储备动态模型，其效应从临床前阶段记忆功能转向AD最晚期临床阶段执行和视空间能力。近期研究表明随AD阶段进展，小脑肾小球丢失可能代表小脑认知储备的突触机制。这些发现强调小脑在认知韧性中的关键作用，表明小脑储备评估和靶向干预通过保留网络完整性可能成为延缓认知衰退的有前景策略。
