《Frontiers in Endocrinology》：Unraveling the metabolic pathways between atherosclerosis and sarcopenia
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本综述深入剖析了肌肉减少症与动脉粥样硬化这两种年龄相关疾病通过胰岛素抵抗（IR）、慢性低度炎症（inflammaging）、异位脂质沉积和激素失调等核心代谢通路形成的双向恶性循环机制，倡导从器官特异性管理转向基于老年科学（geroscience）的整体干预策略，为延缓老年衰弱提供新视角。
1 引言
肌肉减少症与动脉粥样硬化作为老年人群发病率和死亡率的重要驱动因素，传统上被孤立研究，但日益增多的证据表明二者实为全身性年龄相关代谢功能障碍的共同表现。这两种疾病通过衰老的核心生物学过程相互交织，包括营养感应失调、线粒体功能障碍及细胞间通讯改变。其双向关联由胰岛素抵抗（IR）、慢性炎症、异位脂肪沉积和激素变化等共享代谢通路介导，形成自我强化的恶性循环。流行病学研究显示，肌肉减少症独立于传统风险因素与心血管疾病风险增加相关，而动脉粥样硬化及其危险因素（如代谢综合征MetS、2型糖尿病T2DM）又可加速肌肉流失。从分子机制看，骨骼肌作为胰岛素介导葡萄糖摄取的主要场所，其萎缩直接导致全身性IR，进而促进内皮功能障碍。异位脂质沉积（尤其在肝脏和肌肉）由脂肪组织功能紊乱引发的脂质溢出驱动，慢性低度炎症（以IL-6、TNF-α等细胞因子升高为特征）进一步将肌肉消耗与血管损伤相联系。维生素D缺乏、肌因子（如肌肉生长抑制素、鸢尾素）与脂肪因子（如脂联素）构成的跨组织调控网络，也为同时靶向肌肉与血管健康提供了潜在治疗切入点。
2 肌肉减少症的代谢机制
肌肉减少症是由代谢失调驱动的多因素综合征，其中IR与代偿性高胰岛素血症为核心机制。骨骼肌承担约80%的餐后葡萄糖摄取，其质量下降直接削弱葡萄糖处置能力，引发高胰岛素血症，后者通过破坏PI3K/Akt信号通路抑制蛋白质合成，并激活FoxO转录因子上调萎缩相关基因（Atrogin-1、MuRF-1），促进肌肉蛋白降解。IR同时增强脂解作用，升高循环游离脂肪酸（FFAs），导致肌细胞内脂质（IMCL）蓄积，特别是甘油二酯（DAGs）和神经酰胺等脂毒性物质，进而激活NF-κB等炎症通路并局部加剧IR。慢性炎症（以TNF-α、IL-6、CRP升高为标志）通过激活NF-κB和JAK/STAT通路诱导肌肉分解，并抑制IGF-1信号。线粒体功能衰退、活性氧（ROS）积累及激素变化（如维生素D缺乏、GH/IGF-1轴下降、性激素减少）共同促成合成代谢抵抗和能量危机。尤为重要的是，肌肉减少症与肥胖交汇形成“肌肉减少性肥胖”，其特征为IR、炎症和异位脂质沉积的协同放大，显著加速肌肉与心血管功能衰退。
3 动脉粥样硬化的代谢机制
动脉粥样硬化是动脉壁的慢性炎症性疾病，其发病与全身代谢紊乱深度交织。内皮功能障碍是始动环节：IR状态下，PI3K/Akt/eNOS轴选择性受损，导致一氧化氮（NO）生物利用度降低，而MAPK通路持续活化，促进血管收缩剂内皮素-1（ET-1）、黏附分子（VCAM-1、ICAM-1）和纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）表达，形成促炎、促血栓状态。IR驱动的致动脉粥样硬化性血脂异常表现为肝脏极低密度脂蛋白（VLDL）过度产生，经胆固醇酯转运蛋白（CETP）介导重塑生成小而密低密度脂蛋白（sdLDL），后者易氧化且易在动脉壁滞留；高密度脂蛋白（HDL）则变为功能失调。氧化低密度脂蛋白（oxLDL）作为“危险信号”触发炎症反应，促进单核细胞募集并分化为巨噬细胞，吞噬脂质形成泡沫细胞，分泌炎症因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）和基质金属蛋白酶（MMPs），推动斑块进展与破裂风险。内脏脂肪组织（VAT）通过门静脉循环向肝脏释放FFAs和炎症介质，放大全身炎症负荷。肠道微生物群衍生的氧化三甲胺（TMAO）等新型风险因子亦通过促进泡沫细胞形成和内皮损伤参与动脉粥样硬化过程。
4 肌肉减少症与动脉粥样硬化的共享代谢通路
4.1 胰岛素抵抗
IR是连接肌肉与血管双向病理循环的核心代谢缺陷。骨骼肌IR减少葡萄糖清除，导致高胰岛素血症，后者通过抑制PI3K/Akt通路激活FoxO介导的蛋白降解，并诱导肌细胞脂毒性（DAGs激活PKC、神经酰胺激活PP2A）加剧局部IR。血管内皮IR则减少NO生成，促进ET-1释放和黏附分子表达，启动动脉粥样硬化；微循环障碍进一步限制肌肉灌注，加重代谢应激与萎缩，形成正向反馈循环。
4.2 慢性炎症
“炎症衰老”由内脏脂肪和衰老细胞分泌的SASP因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）驱动。在肌肉中，TNF-α通过NF-κB上调MuRF-1，IL-6经JAK/STAT通路诱导SOCS3抑制IGF-1信号，损害卫星细胞功能。在血管中，这些细胞因子激活内皮、招募单核细胞形成泡沫细胞，并分泌MMPs削弱斑块稳定性。细胞外囊泡（EVs）和肠道菌群失调（代谢性内毒素血症）通过miRNA和脂多糖（LPS）扩增炎症信号，共同加速组织退化。
4.3 异位脂质沉积
脂肪组织功能紊乱导致脂质溢出至肌肉和肝脏。肌细胞内神经酰胺和DAGs通过抑制Akt和IRS-1促发IR与萎缩；肝脏摄取FFAs生成大量VLDL，经CETP重塑产生sdLDL和功能失调的HDL，直接促进动脉粥样硬化。新兴的“肌肉-肝脏-血管轴”概念强调脂毒素和EVs（如含神经酰胺的囊泡）在介导器官间通讯中的作用，周血管脂肪组织（PVAT）功能丧失亦局部加剧血管炎症。
4.4 激素失调
维生素D缺乏通过抑制V信号损害肌生成和线粒体功能，并上调NADPH氧化酶、激活RAAS促进内皮功能障碍。性激素（睾酮、雌激素）下降减少对Akt/mTOR通路的刺激及eNOS活化，导致合成代谢不足和血管氧化应激。GH/IGF-1轴衰退削弱肌肉蛋白质合成与血管细胞存活能力。骨钙素、脂联素等激素水平变化进一步构成促进共病的内分泌环境。
5 靶向共享通路的治疗策略
针对IR，GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）和SGLT2抑制剂（SGLT2i）通过AMPK/PI3K等通路改善肌肉胰岛素敏感性并增强内皮功能；联合运动（有氧+抗阻）同步优化葡萄糖代谢、肌肉合成与血管NO生成。抗炎饮食（地中海饮食、DASH饮食）及ω-3脂肪酸、维生素D、高蛋白（富含亮氨酸）补充可减轻炎症负荷和异位脂质沉积。调脂药物（如PCSK9抑制剂、靶向ApoC-III的olezasen）和激素替代疗法（针对维生素D、性激素缺乏）在特定人群中也显示双重获益潜力。未来方向包括清除衰老细胞（senolytics）、线粒体自噬诱导剂（如尿石素A）及基因电路（如CHARM系统）等新兴干预策略，体现从疾病管理向靶向衰老核心机制的范式转移。
6 结论与展望
肌肉减少症与动脉粥样硬化的共病性凸显了衰老生物学在多病共存中的核心地位。通过解析IR、炎症、脂质代谢紊乱和激素失调等共享通路，为开发同时针对肌肉与血管健康的整合性干预措施（如运动、营养、多效药物）奠定基础。未来需依托老年科学框架，利用多组学技术、精准医疗工具及靶向衰老机制的新型疗法，从根本上延缓和预防老年残疾的发生。
