《Frontiers in Immunology》：The evolution of antibody-secreting cell biological exploration: one mouse model at a time
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本综述系统梳理了抗体分泌细胞（ASC）研究中小鼠模型的演进历程，从基础识别标志到可诱导时间戳记和靶向清除技术，揭示了ASC在发育、异质性、长寿性及功能调控方面的关键机制。文章重点探讨了Prdm1（BLIMP-1）和Jchain等核心靶点构建的荧光报告模型（如Prdm1-GFP/YFP、Jchain-CreERT2）如何推动对ASC动态（如B220+浆母细胞向B220-浆细胞分化）及组织特异性生存（如骨髓ASC半寿命达251.9天）的解析，为疫苗研发和自身免疫病治疗提供新视角。
1 引言
抗体分泌细胞（ASC）作为终末分化的B细胞，是体液免疫的核心执行者，其功能远超抗体分泌本身。早期研究通过淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染模型发现骨髓ASC可维持长达一年的抗体应答，而脾脏ASC在2个月内衰减，提示ASC存在异质性与长寿性差异。进一步研究证实ASC可根据表面标志（如B220、CD19、CD138）分为短寿命增殖性浆母细胞（B220+）和成熟浆细胞（B220-），其中CD19-表型与静息态相关。ASC分化受核心转录网络调控，如Irf4、Prdm1（BLIMP-1）、Xbp1上调促进ASC命运，而Pax5、Bcl6等B细胞基因下调。
2 构建性荧光报告模型用于ASC识别
BLIMP-1被证实为ASC分化的关键转录因子后，研究者开发了Prdm1荧光报告小鼠。2004年Kallies等构建的Prdm1-GFP模型首次通过GFP表达水平区分ASC成熟度：GFPHI细胞低表达CD19、B220，代表成熟ASC；GFPINT则对应高增殖性浆母细胞。2014年Fooksman等开发的Prdm1-YFP模型保留内源基因结构，广泛应用于ASC成像研究，如揭示衰老骨髓中ASC簇集化与运动性降低，以及肠道ASC中CD138表达受酶消化影响等局限性。该模型还助力发现脑膜ASC与肠道ASC克隆相关，且其清除会增加真菌感染死亡率。
3 可诱导荧光报告模型用于ASC时间戳记
为解析ASC长寿性机制，研究者开发了基于Prdm1或Jchain的CreERT2系统。BLTcre模型（tdTomato报告基因）显示，NP-KLH免疫后骨髓中高亲和力ASC逐渐替代早期ASC。Koike等发现ASC半寿命具组织与抗体类型特异性：骨髓IgM ASC半寿命达178.8天，而脾脏仅46.0天。Jchain-CreERT2模型进一步证实骨髓ASC半寿命为251.9天，且组织驻留ASC（TrPC）的转录组受诱导与效应位点共同塑造。此类模型也揭示时间戳记可能标记上游B细胞，需谨慎解读长寿性数据。
4 靶向ASC清除模型
ASC通过分泌抗体或细胞因子调控造血、炎症等过程。化学抑制剂（如硼替佐米）或抗体（如抗CD138）可清除ASC，但存在脱靶效应。基因工程模型如Jchain-DTR（J-DTR）和Cd138-DTR小鼠能时空特异性清除ASC：J-DTR模型显示稳态下ASC在7天内快速重建；Cd138-DTR模型证实浆母细胞（B220+MHC II+）分化为浆细胞（B220-MHC II-）的级联关系。BICREAD模型结合单细胞测序发现长效ASC标志（如EpCAMHI），为疫苗设计提供新靶点。
5 讨论
从无颌类脊椎动物到哺乳动物，ASC的进化保守性提示其功能复杂性。现有模型虽推动了对ASC发育、异质性及长寿性的理解，但仍存在局限性：如Prdm1与Jchain在非ASC中的表达可能干扰特异性；人类ASC标志（如CD138表达模式）与小鼠存在差异。未来需开发更精准的命运示踪模型（如Jchain-flippase系统），结合自然环境下研究（如微生物组影响），以揭示ASC在疾病中的可塑性及跨物种转化潜力。
