《Frontiers in Immunology》：The impact of p53 mutation on tumor immune evasion: mechanistic insights and clinical implications
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本综述系统阐释了突变型p53（Mtp53）通过获得性功能（GOF）重塑肿瘤免疫微环境（TIME）的多维机制，提出“代谢-表观遗传-免疫”轴核心理论，并强调其临床应用的突变亚型特异性与动态监测价值，为精准靶向Mtp53驱动的免疫逃逸提供新范式。
功能异常的Mtp53：从抑癌守卫到癌变策动者
p53蛋白作为经典抑癌因子，在应激条件下诱导细胞周期阻滞、凋亡及DNA修复。然而，TP53基因突变不仅导致其抑癌功能丧失（LOF），更常获得致癌性功能（GOF），使Mtp53成为重塑肿瘤免疫微环境（TIME）的核心枢纽。Mtp53通过显性负效应（DNE）抑制野生型p53（Wtp53）活性，并通过GOF特性主动驱动免疫抑制微环境的形成，其功能效应高度依赖于突变亚型（如R175H与R273H）及组织来源。
新兴机制：相分离与微环境重编程
液-液相分离（LLPS）是Mtp53调控基因转录的新兴机制。某些热点突变体（如R175H）在核内形成异常生物分子凝聚体，可能作为转录支架富集BRD4等表观调控因子，激活CXCL1等免疫抑制因子表达，促进髓系抑制细胞（MDSC）扩增。然而，LLPS在生理条件下的因果性尚未通过内源性表达模型验证。
在微环境重塑方面，Mtp53通过NF-κB通路协同放大慢性炎症信号，驱动上皮-间质转化（EMT）及免疫细胞功能障碍。例如，在胰腺癌中Mtp53与NF-κB共定位于CXCL1增强子，招募中性粒细胞并抑制CD8+T细胞功能。
免疫细胞失调：Mtp53的多维攻击网络
• T细胞：Mtp53通过抑制PKM2等糖酵解限速酶削弱T细胞代谢适应性，并通过外泌体递送miR-1246等分子诱导T细胞耗竭。在高肿瘤突变负荷（TMB）的尿路上皮癌中，Mtp53反而增强免疫原性并提高PD-1抑制剂疗效，体现背景依赖性。
• NK细胞：Mtp53下调ULBP1/2等NKG2D配体表达，并丧失BAX激活能力，削弱颗粒酶B介导的凋亡信号，助长免疫逃逸。
• 髓系细胞：Mtp53通过CSF-1招募M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM），并通过乳酸稳定HIF-1α促进MDSC功能。在肝癌中，p53缺失通过IL-34诱导TAM脂质代谢重编程，强化免疫抑制。
代谢-表观遗传-免疫轴：Mtp53的核心调控三角
Mtp53驱动的代谢重编程直接耦合表观遗传修饰，构成免疫抑制的分子基础：
• 糖酵解与乳酸：Mtp53通过JAK2-STAT3-UCHL3轴稳定ENO1，增强乳酸生成。乳酸作为组蛋白乳酰化（Kla）底物，促进H3K18la在IL-10等基因启动子区沉积，直接抑制T细胞功能；同时通过GPR81上调PD-L1表达。
• α-酮戊二酸（α-KG）：在肾癌中，α-KG依赖的TET酶介导PD-L1启动子去甲基化，其水平波动可动态调节免疫检查点表达。
• 乙酰辅酶A：通过ACSS2提升的乙酰辅酶A促进H3K27ac在FasL启动子区富集，诱导T细胞凋亡；同时直接乙酰化PD-L1蛋白增强其稳定性。
癌症类型特异性与生物标志物开发
Mtp53的免疫调控功能呈现显著异质性。在TP53/KRAS共突变非小细胞肺癌（NSCLC）中，Mtp53关联高TMB和ICB疗效；而在三阴性乳腺癌（TNBC）和胰腺癌（PDAC）中则驱动T细胞排斥。这种差异要求多维生物标志物平台整合突变亚型、ctDNA动态监测（VAF ≥0.01%）及空间多组学特征，以实现精准分层。
治疗前景：从功能恢复到联合免疫
• 直接靶向：APR-246可通过共价修饰Mtp53恢复其构象，但III期试验（NCT03745716）因未按突变亚型分层而失败；相反，Y220C特异性抑制剂PC14586在早期试验中展现潜力。
• 合成致死：WEE1抑制剂adavosertib在TP53突变卵巢癌中延长无进展生存期（PFS），验证DNA损伤应答依赖性。
• 免疫联合：APR-246联合帕博利珠单抗（NCT04383938）安全性可控但疗效有限，提示需结合新抗原疫苗或代谢干预（如MCT4抑制剂）以逆转免疫抑制。
展望：迈向精准靶向Mtp53的整合策略
未来需突破LLPS靶向技术，构建动态生物标志物平台，并开发突变亚型指导的联合疗法。通过耦合相分离调控、代谢-表观遗传干预和免疫激活策略，有望瓦解Mtp53驱动的免疫抑制网络，为精准肿瘤免疫治疗开辟新路径。
