《Frontiers in Immunology》：Metabolic control of neuroinflammation: focus on itaconate and its derivatives in CNS disorders
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本综述系统阐述衣康酸（Itaconate）及其衍生物通过抑制SDH（琥珀酸脱氢酶）/ROS（活性氧）生成、阻断NF-κB（核因子κB）信号通路、调控NLRP3（NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3）炎症小体激活、激活Nrf2（核因子E2相关因子2）抗氧化通路等多重机制，重塑小胶质细胞代谢重编程，为缺血性脑卒中、阿尔茨海默病、帕金森病等中枢神经系统疾病提供新型代谢干预策略。
1 引言
作为中枢神经系统（CNS）的常驻免疫细胞，小胶质细胞的持续过度激活是神经炎症和神经退行性疾病的关键病理环节。近年研究发现，小胶质细胞的不同激活表型与特定代谢谱紧密耦合，其中三羧酸循环（TCA cycle）衍生物衣康酸通过其独特的α,β-不饱和二羧酸结构，展现出显著的抗氧化和抗炎活性。由于天然衣康酸存在血脑屏障（BBB）穿透率低的问题，其衍生物4-辛基衣康酸（4-OI）和二甲酯衣康酸（DMI）通过结构优化显著提升了代谢稳定性和生物活性，成为靶向神经免疫代谢的治疗新策略。
2 衣康酸的合成与生物学功能
衣康酸由免疫应答基因1（Irg1）编码的顺乌头酸脱羧酶（CAD）催化合成，在线粒体中被代谢为丙酮酸和乙酰辅酶A后重新进入TCA循环。其生物学功能不仅限于代谢副产物，更通过抑制SDH活性、激活Nrf2通路、抑制NF-κB信号转导等机制，直接调控免疫炎症反应。值得注意的是，ACOD1（即CAD）本身具有独立于衣康酸合成的免疫调节功能，而衣康酸衍生物如DMI和4-OI可通过高效细胞膜渗透性更稳定地激活下游信号通路。
3 衣康酸与其衍生物的异同
4-OI通过在衣康酸骨架4位引入羰基，增强脂溶性和组织靶向性，通过烯醇化修饰KEAP1（Kelch样ECH关联蛋白1）和IκBζ蛋白，双向调节NF-κB抑制与Nrf2激活。DMI则通过羧基二甲酯化提升代谢稳定性，有效抑制ROS（活性氧）、HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）和糖酵解通路，在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型和脑缺血模型中显著减轻小胶质细胞活化。
4 衣康酸及其衍生物对小胶质细胞的作用
在病理刺激下，小胶质细胞从静息态转化为活化态，释放细胞因子和趋化因子等炎症介质。研究表明，DMI处理可显著降低CD80+和Iba1+活化小胶质细胞比例，促进小胶质细胞由促炎的M1表型（CD86+, iNOS+）向抗炎的M2表型（CD206+, Arg1+）转化。这一过程通过“代谢-表观遗传轴”实现：SDH抑制导致的琥珀酸积累调控组蛋白去甲基化酶JMJD3活性，而Nrf2激活招募组蛋白乙酰转移酶（HATs），共同维持M2相关基因（如Arg1、IL-10）的开放染色质状态。
5 衣康酸代谢调控小胶质细胞活化的分子机制
5.1 抑制SDH与ROS生成
衣康酸与SDH天然底物琥珀酸结构相似，可竞争性结合SDH活性位点，阻断琥珀酸向富马酸的转化。这一抑制逆转电子传递（RET）过程，减少线粒体超氧化物生成，从源头上限制炎症相关的ROS爆发。
5.2 抑制NLRP3炎症小体激活
4-OI通过烷化NLRP3蛋白C548位点，破坏NLRP3与NEK7的相互作用，阻断炎症小体组装和ASC斑点形成，进而抑制caspase-1活化、GSDMD（gasdermin D）切割及IL-1β/IL-18成熟释放。DMI同样可抑制NLRP3寡聚化，协同减弱小胶质细胞焦亡。
5.3 NF-κB信号通路抑制
DMI通过迈克尔加成反应共价修饰IKKβ的Cys412位点，抑制IκBα磷酸化降解，阻止NF-κB核转位。同时，衣康酸诱导转录因子ATF3表达，通过靶向Nfkbiz基因3’UTR选择性抑制IκBζ蛋白合成，进而沉默IL-6、IL-12b等次级炎症基因。
5.4 Nrf2信号通路激活
衣康酸衍生物烷化KEAP1的Cys151、Cys273和Cys288位点，破坏KEAP1-Cul3-Rbx1泛素连接酶复合体，促进Nrf2核积聚。Nrf2与抗氧化反应元件（ARE）结合后，启动血红素加氧酶-1（HO-1）、醌氧化还原酶1（NQO1）等基因转录，增强细胞抗氧化防御能力。
6 衣康酸在中枢神经系统疾病中的作用
6.1 脑缺血
在tMCAO（短暂性大脑中动脉闭塞）模型中，DMI处理减少脑梗死体积，改善神经功能缺损评分，并保护血脑屏障完整性。Irg1基因敲除小鼠补充DMI后可恢复HO-1表达，提高运动功能并降低死亡率。
6.2 阿尔茨海默病
APP/PS1转基因小鼠经DMI干预后，皮层和海马区Aβ斑块沉积减少，神经元丢失得到缓解，Morris水迷宫实验显示空间学习记忆能力显著改善。
6.3 帕金森病
衣康酸处理在MPTP（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶）诱导的PD模型中保护黑质酪氨酸羟化酶（TH+）多巴胺能神经元，4-OI则通过调控小胶质细胞活性延缓疾病进展。
6.4 脑出血
4-OI通过KEAP1-Nrf2-CD36轴增强小胶质细胞对红细胞的吞噬功能，加速血肿清除，并抑制铁死亡相关神经元损伤。
7 潜在研究方向
未来需结合单细胞测序、空间转录组学等技术解析衣康酸的多维调控网络；开发新型衍生物和纳米递送系统提升靶向性；拓展其在多发性硬化、创伤性脑损伤等疾病中的应用；并通过临床前安全评估推动转化医学研究。
8 结论
衣康酸及其衍生物通过整合代谢重编程、炎症小体抑制、抗氧化防御等多重机制，为神经炎症性疾病提供了具有广谱潜力的治疗策略。尽管其在穿透血脑屏障、靶向特异性及临床转化方面仍面临挑战，但通过持续的结构优化和机制探索，靶向衣康酸通路有望成为神经退行性疾病干预的新突破口。
