综述：铁死亡与阿尔茨海默病：神经退行性变的新见解

《Frontiers in Immunology》：Ferroptosis and Alzheimer’s disease: a new insight into neurodegeneration

这篇综述系统阐述了铁死亡（Ferroptosis）在阿尔茨海默病（AD）发病机制中的核心作用。文章聚焦于脑铁失衡、脂质过氧化及谷胱甘肽（GSH）代谢紊乱等分子特征，深入探讨了其与Aβ斑块、Tau蛋白缠结及神经炎症等AD核心病理的复杂相互作用。作者提出，神经元铁死亡可能是启动并推动AD病理级联的早期关键事件，并基于此评估了靶向铁死亡通路（如GPX4、Nrf2、FSP1等关键靶点）的治疗策略，为开发AD干预新方法提供了理论依据。

　　

引言

阿尔茨海默病（AD）是一种以进行性认知衰退为特征的神经退行性疾病，其经典病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑和过度磷酸化Tau蛋白构成的神经原纤维缠结（NFTs）。然而，靶向Aβ或Tau的治疗策略屡屡受挫，促使研究者超越传统的“淀粉样蛋白级联假说”，从更系统的分子网络视角探寻AD的致病起源。在此背景下，铁死亡——一种由铁依赖的脂质过氧化驱动的新型调节性细胞死亡方式——迅速成为AD研究的前沿焦点。

AD

传统观点认为Aβ寡聚体是AD的核心致病起始因子。但研究发现，仅关注Aβ毒性不足以完全解释神经退行性变的机制。因此，建立一个能够整合多种病理过程并阐明其时空动态的概念模型变得至关重要。本文提出了一个以“铁稳态失衡-铁死亡”轴为核心的整合框架。该模型认为，在AD早期，尤其是临床前阶段，由遗传因素（如APOE?4）或衰老触发的大脑铁过载及其导致的氧化应激，是启动病理级联的关键上游事件。

铁死亡的分子机制

铁代谢与铁死亡

铁稳态由吸收、转运、储存和外排的复杂网络维持。铁代谢失调，特别是转铁蛋白（Tf）/转铁蛋白受体1（TfR1）摄取受损导致不稳定铁池升高，是铁死亡的核心机制。大脑铁主要通过转铁蛋白结合铁和非转铁蛋白结合铁途径获取。铁转运核心蛋白铁转运蛋白（Fpn）的表达下调在AD小鼠模型和患者脑中被观察到，其功能缺失会诱导AD样海马萎缩和记忆损伤。

铁死亡中的脂质过氧化

铁死亡的一个决定性特征是脂质过氧化物的积累，主要由含多不饱和脂肪酸的磷脂（PUFA-PLs）的氧化损伤驱动。酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）在此过程中扮演关键调控角色。APOE基因多态性通过重塑神经脂质代谢网络深刻影响铁死亡易感性。4-羟基壬烯醛（4-HNE）作为ω-6多不饱和脂肪酸脂质过氧化的特征性终产物，是铁死亡的关键分子生物标志物。

铁死亡中的抗氧化防御系统

GPX4/GSH轴

谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是铁死亡防御的核心执行者，其功能依赖于SLC7A11介导的半胱氨酸-谷胱甘肽代谢轴。该系统由SLC7A11（xCT）和SLC3A2（4F2hc）亚基组成的异二聚体构成，以1:1的比例交换细胞外胱氨酸和细胞内谷氨酸。细胞内胱氨酸被还原为半胱氨酸，这是GSH合成的关键前体。GPX4通过消耗GSH，将细胞毒性磷脂氢过氧化物（PLOOH）催化还原为无害的磷脂醇（PLOH），从而阻断脂质过氧化链式反应。

Nrf2/ARE轴

转录因子Nrf2是细胞氧化应激反应的核心调节因子。在基础状态下，Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1）通过构成性结合维持Nrf2低水平。氧化应激触发Keap1构象变化， liberated Nrf2转移至细胞核，与Maf蛋白异源二聚化后结合抗氧化反应元件（ARE），激活血红素氧合酶-1（HO-1）、NAD(P)H醌氧化还原酶1（NQO1）等细胞保护基因的表达。

FSP1-NADH-CoQ轴

铁死亡抑制蛋白1（FSP1）通过其豆蔻酰化介导的质膜定位，发挥强大的铁死亡抑制作用。其核心分子机制涉及NAD(P)H依赖的辅酶Q10（CoQ）还原为泛醇（CoQH₂），后者通过其抗氧化活性直接淬灭脂质自由基。

铁死亡中的线粒体

线粒体作为真核细胞铁代谢的中心，通过血红素和铁蛋白储存维持铁稳态。线粒体铁过载通过Fenton型反应促进过氧化损伤。心磷脂（CL）因其高PUFA含量，成为铁死亡过程中过氧化的首选靶点。

铁死亡与其他细胞死亡形式

铁死亡是一种铁依赖的细胞坏死形式，其核心在于细胞抗氧化防御系统失效，导致脂质ROS积累并最终破坏质膜完整性。它与凋亡、坏死性凋亡和自噬在核心机制、形态特征和功能影响上存在根本差异。在某些条件下，细胞可以从凋亡转向铁死亡，这种转换增强了细胞对凋亡信号的敏感性。

铁死亡与AD的核心病理

铁死亡与Aβ斑块

Aβ错误折叠和聚集是AD病理的关键，而铁失调促进铁死亡。早期AD涉及皮层和海马区的铁积累，这通过改变TfR1、DMT1、铁蛋白、Fpn1和APP等关键调节因子来破坏铁稳态。可溶性Aβ也能结合Fe³⁺并将其还原为Fe²⁺，通过铁介导的氧化作用加速斑块形成。Aβ病理与铁死亡之间存在双向调控网络。

铁死亡与tau蛋白

大脑铁稳态失衡与Tau蛋白过度磷酸化在机制上相关联。铁过载可能通过损害胰岛素信号、增强GSK3β介导的Tau磷酸化等途径加剧这一过程。磷酸化Tau也可能与铁死亡相关的脂质过氧化过程相交联。

铁死亡与神经炎症斑块

小胶质细胞

小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞。升高的脑铁水平激活NF-κB信号通路，启动小胶质细胞的经典促炎表型转化。激活的免疫通路可以正向调节小胶质细胞对铁死亡的易感性并放大其神经毒性。在AD晚期脑组织中，大多数小胶质细胞呈现静止或营养不良状态。

星形胶质细胞

星形胶质细胞位于血脑屏障（BBB）界面，对大脑稳态、神经元支持和免疫调节至关重要。在AD中，星形胶质细胞被激活并参与启动和维持神经炎症反应。

脑毛细血管内皮细胞

脑毛细血管内皮细胞（BCECs）是血脑屏障的核心组成部分，通过经典转铁蛋白依赖途径和转胞吞作用模型等机制调节脑铁摄取。

AD中铁死亡的证据

影像学证据

定量磁敏感图（QSM）作为一种先进的MRI技术，能够精确定量区域性脑铁沉积。研究表明，AD患者中QSM衍生的铁水平与认知功能呈显著负相关。

病理学证据

GSH/GPX4

海马体和额叶皮层中耗竭的谷胱甘肽水平与AD患者的严重认知障碍密切相关。AD患者尸检脑组织和转基因小鼠模型均显示GPX4蛋白表达显著下调，并伴有线粒体缩小的铁死亡特征性形态改变。

脂质过氧化的生物标志物

脂质过氧化是铁死亡的核心病理标志，在AD中表现突出。使用5xFAD转基因小鼠模型的研究表明，脑组织中脂质过氧化终产物（MDA, 4-HNE）和次级产物如溶血磷脂的水平显著升高。

AD的经典遗传风险因素

APOE?4

APOE?4等位基因与AD发病机制和进展密切相关。APOE通过抑制胆固醇合成途径中的HMG-CoA还原酶，导致胆固醇生物合成前体乙酰辅酶A的大量积累，为脂质过氧化提供了底物基础。

IREB2

IREB2是一种铁调节蛋白。IREB2的功能缺失性突变会损害其对转铁蛋白受体1表达的抑制作用。

PSEN

与家族性AD相关的PSEN1或PSEN2基因突变会破坏硒代半胱氨酸tRNA的成熟，导致细胞硒摄取受损。由于GPX4是必需的硒蛋白，其活性完全依赖于硒的生物利用度，这些突变导致GPX4表达进行性下降。

表观遗传修饰

组蛋白修饰

β-位点APP切割酶1（BACE1）的活性受组蛋白乙酰化转录调控。异常的Tau蛋白乙酰化会阻碍其降解。AD大脑中组蛋白甲基化模式失调。组蛋白泛素化（如H2Bub1）也参与精细调控铁死亡。

DNA甲基化

异常的DNA甲基化是神经退行性疾病中的一个重要表观遗传机制。在AD中，与年龄相关的DNMT1和DNMT3a2表达下降会导致记忆相关基因异常甲基化。

非编码RNA

在AD患者的脑脊液中，大量miRNA的失调与疾病进展相关。例如，miR-9通过靶向抑制SLC7A11诱导铁死亡。

治疗策略与临床转化

针对铁死亡通路，铁螯合剂（如去铁酮DFP）、抗氧化剂（如N-乙酰半胱氨酸NAC、维生素K）和自由基清除剂（如Ferrostatin-1、维生素E）等在临床前和临床阶段显示出神经保护潜力。联合干预策略，如Nrf2激活剂与Aβ清除联合、二甲双胍与硫辛酸联合治疗，以及针对不同疾病阶段的多靶点鸡尾酒疗法，成为新兴的主流范式。然而，其临床转化面临血脑屏障穿透、脱靶效应、长期安全性等挑战。

局限性

当前证据主要显示铁积累、脂质过氧化和GPX4下调等相关性现象，但其精确的时空因果序列尚未经纵向人体研究证实。临床转化方面存在明显不足，缺乏高特异性、灵敏度的体液铁死亡生物标志物。治疗策略面临靶点特异性和安全性的双重困境。机制研究严重依赖转基因AD小鼠模型，其与人类AD的相似性存疑。

结论

铁死亡在AD发病机制中扮演重要角色。其核心机制与AD病理生理存在根本性交集。在多种临床前模型中，通过铁螯合剂、自由基捕获剂等干预措施抑制铁死亡，能显著改善神经元存活和突触功能，使靶向铁死亡成为AD有前景的新治疗策略。未来的研究应优先阐明铁跨血脑屏障的动态转运机制，验证靶向协同铁死亡调节因子的联合疗法，并将临床前发现推向生物标志物识别和精准干预方案。