《Frontiers in Endocrinology》：Development and validation of a clinical nomogram for predicting cumulative live birth rate in ovarian endometrioma patients undergoing ethanol sclerotherapy and in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection
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本研究首次构建并验证了用于预测卵巢子宫内膜异位囊肿（OMAs）患者在接受超声引导下乙醇硬化疗法（EST）及后续体外受精/卵胞浆内单精子注射（IVF/ICSI）后累积活产率（CLBR）的列线图模型。该模型基于四项关键预测因子（既往活产史、控制性卵巢刺激（COH）方案、获卵数及囊肿直径），展现出优异的判别能力（训练集AUC=0.849，验证集AUC=0.853）、良好的校准度及临床实用性，为个体化生育咨询及治疗决策提供了直观可靠的量化工具。
背景
子宫内膜异位症（EMs）影响着约10%的育龄妇女，是导致盆腔疼痛和不孕的主要原因。卵巢子宫内膜异位囊肿（OMAs）在EMs患者中的发生率为17–44%，其通过扭曲盆腔解剖结构、创造促炎环境以及损害邻近卵巢组织，导致卵巢储备功能下降，从而损害生育能力。对于寻求生育的OMAs患者，管理策略需要在控制症状与保护卵巢功能之间取得平衡。
传统的囊肿剥除术在去除囊肿壁的同时也会切除部分健康的卵巢皮质，导致术后抗缪勒管激素（AMH）水平和窦卵泡计数（AFC）显著降低，这种功能下降对于拟行体外受精/卵胞浆内单精子注射（IVF/ICSI）的患者尤为令人担忧。超声引导下乙醇硬化疗法（EST）作为一种微创替代方案应运而生。该手术包括囊肿穿刺抽吸后注入乙醇，通过乙醇的细胞毒性作用化学消融囊肿内衬，同时保护卵巢储备。Meta分析显示，EST能有效缩小囊肿并缓解疼痛，且AMH水平保持稳定或有所改善，这与囊肿切除术后观察到的显著下降形成对比。其作用机制涉及乙醇的直接细胞毒性作用破坏囊肿上皮内衬，随后引发炎症和纤维化，最终导致囊肿闭塞。与手术切除不同，EST能精确靶向OMAs而不损伤周围正常的卵巢组织，从而更好地保护卵巢储备和卵泡池。系统评价表明，EST获得的取卵数与腹腔镜囊肿切除术相当或更优，妊娠率范围在20%至57%之间。在IVF/ICSI前进行EST，可能通过减轻局部炎症和支持卵泡发生来改善生殖结局。
尽管有这些优势，预测个体活产结局仍然具有挑战性。IVF/ICSI的成功取决于患者特征、疾病因素和治疗参数之间复杂的相互作用。虽然AMH等生物标志物已被常规使用，但其对活产的预测准确性仍然有限。列线图在生殖医学中已显示出优于单变量模型的准确性；然而，目前尚无预测OMAs患者在接受EST后行IVF/ICSI的累积活产率（CLBR）的工具。
材料与方法
本研究是一项回顾性队列研究，在深圳恒生医院生殖医学中心进行。研究人群为2020年1月至2024年12月期间诊断为OMAs并在其IVF/ICSI周期前接受超声引导EST的女性。研究方案经医院机构审查委员会批准。由于研究的回顾性设计，知情同意要求被豁免，并实施了适当的数据匿名化程序。
纳入标准包括：20至45岁的女性；经阴道超声确诊为OMAs（至少有一个囊肿直径≥4 cm）；接受EST作为OMAs的主要治疗，并在6个月内启动至少一个完整的IVF/ICSI周期；拥有完整的临床数据。排除标准包括：关键预测变量缺失超过20%；有卵巢手术史；严重男性因素不育；已知染色体异常；并发恶性肿瘤或严重系统性疾病；无法随访至妊娠结局确定。
主要结局是CLBR，定义为在EST后第一个完整取卵周期后，所有新鲜和冻融胚胎移植中，导致孕周至少28周的活产婴儿分娩。对每位患者确定CLBR，考虑胚胎移植直至活产或初始周期所有胚胎用完。随访期从取卵延伸至活产或最终胚胎移植，最短持续12个月。
所有EST程序均由经验超过五年的生殖内分泌学家按照标准化方案进行。使用17号针头在经阴道超声引导下穿刺子宫内膜异位囊肿。完全抽吸囊肿内容物后，向囊腔内注入95%无水乙醇（占抽吸体积的50–80%，最大体积8 mL），保留10–15分钟。随后抽吸乙醇并用生理盐水冲洗腔体。患者预防性使用抗生素，观察1–2小时后出院。在进行IVF/ICSI周期前，于4–6周后进行经阴道超声随访以评估囊肿缩小情况和治疗效果。
控制性卵巢刺激（COH）方案根据当前循证指南选择并个体化。可用方案包括超长方案、长方案、拮抗剂方案、温和刺激方案、孕激素 primed 卵巢刺激（PPOS）方案和自然周期方案。方案选择遵循标准临床实践，考虑患者年龄、卵巢储备标志物和既往治疗反应。促性腺激素（重组卵泡刺激素（FSH）或人绝经期促性腺激素）的起始剂量为每日150–300 IU。根据经阴道超声和激素检测监测的卵泡发育情况调整剂量。当两个优势卵泡直径≥18 mm时，用人绒毛膜促性腺激素（hCG）或促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂触发最终卵母细胞成熟。在触发后34–36小时，在超声引导下经阴道取卵。根据精液参数和历史，通过常规IVF或ICSI进行受精。胚胎培养至卵裂期（第3天）或囊胚期（第5/6天）并评估质量。进行新鲜胚胎移植或将存活胚胎冷冻保存用于冻融胚胎移植（FET）周期。根据机构方案，使用孕酮进行黄体支持。
从电子病历系统（EMRS）收集了71个候选预测变量，分为八组：人口统计学特征、生育史、基础激素水平、卵巢储备参数、子宫内膜异位囊肿特征、治疗方案、实验室结局和胚胎学结局。所有变量在IVF/ICSI治疗周期前或期间测量。对连续变量的线性假设进行了评估。
患者按7:3的比例随机分配到训练队列（70%）和验证队列（30%），并按结局分层以确保两个数据集中活产事件的平衡表示。采用系统的三步变量选择方法。首先，在训练队列中对所有候选预测变量进行单变量逻辑回归分析，保留与主要结局关联性P < 0.10的变量。其次，对第一步确定的变量进行最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归分析，采用10折交叉验证重复100次确定最优惩罚参数（λ），并采用一倍标准误差规则（λ.1se）以选择更简洁的模型。第三，将LASSO回归中系数非零的变量纳入多变量逻辑回归分析，采用向后逐步剔除法（P < 0.05）构建最终模型。
使用最终的多变量逻辑回归模型构建列线图。通过受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）评估区分度，通过校准曲线和Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评估校准度，通过决策曲线分析（DCA）评估临床效用。采用Bootstrap重采样验证（500次迭代）评估模型性能估计的稳定性和可靠性。
样本量计算遵循逻辑回归模型的每个变量10个事件（EPV）准则。最终分析纳入194例患者，训练队列135例，验证队列59例。
结果
研究最终分析了194例患者，总体CLBR为50.0%（97/194）。训练队列和验证队列的基线特征基本均衡，仅基础睾酮（bT）和AFC存在统计学显著差异。
单变量分析初步筛选出26个与CLBR相关的变量。LASSO回归进一步筛选出9个变量。多变量逻辑回归分析最终确定了四个CLBR的独立预测因子：既往活产史（是 vs. 否：OR = 0.242, 95% CI: 0.104–0.559, P = 0.001）、COH方案（以PPOS为参考，GnRH激动剂方案：OR = 4.196, 95% CI: 1.560–11.290, P = 0.005；GnRH拮抗剂方案：OR = 2.565, 95% CI: 1.019–6.461, P = 0.045）、获卵数（OR = 1.185, 95% CI: 1.087–1.292, P < 0.001）和囊肿直径（OR = 0.749, 95% CI: 0.597–0.940, P = 0.013）。
基于这四个预测因子构建了预测CLBR的列线图。该列线图显示出良好的区分能力，训练队列的AUC为0.849（95% CI: 0.782–0.912），验证队列的AUC为0.853（95% CI: 0.754–0.952）。Bootstrap验证（500次迭代）进一步证实了模型的稳健性，训练队列和验证队列的Bootstrap AUC分别为0.877（95% CI: 0.817–0.937）和0.879（95% CI: 0.792–0.967）。校准分析显示，训练队列和验证队列的校准曲线均与理想曲线接近，Hosmer-Lemeshow检验结果均不显著（P > 0.05），表明预测概率与观察到的频率之间具有良好的一致性。决策曲线分析表明，在10–50%的阈值概率范围内，该列线图相比“全部治疗”或“全部不治疗”策略具有更优的净收益，显示出其良好的临床实用性。
讨论
本研究首次开发并验证了用于预测OMAs患者EST后IVF/ICSI的CLBR的列线图模型。该模型具有良好的区分度、校准度和临床效用。
对关键预测因子的解读如下：子宫内膜异位囊肿直径作为显著的负向预测因子，反映了囊肿大小、疾病负担与生殖结局之间的复杂关系。较大的囊肿（如≥3 cm）通过炎症浸润、促炎细胞因子产生和机械扭曲卵巢结构等机制，损害卵泡微环境，导致活产率降低。获卵数与CLBR呈正相关，这与生殖医学中的普遍认知一致，强调了卵巢反应在决定治疗成功中的关键作用。即使在意料之下的卵巢低反应患者中，获卵数较多者也显示出更高的CLBR。COH方案的选择是一个关键的治疗干预点。GnRH激动剂长方案可能通过垂体脱敏减轻EMs相关的盆腔炎症，从而改善子宫内膜容受性和卵泡环境。GnRH拮抗剂方案则提供了更灵活、短程、患者友好且卵巢过度刺激综合征（OHSS）风险显著降低的方案。PPOS方案作为一种全口服替代方案出现。证据表明，在现今普遍采用“全胚冷冻”策略的情况下，激动剂和拮抗剂方案的活产率相似，但激动剂方案可能获得更多卵子，从而可能带来更高的累积妊娠率。PPOS与拮抗剂方案结局相当，但可能具有改善周期灵活性和减轻炎症的优势。因此，方案选择应基于患者的具体临床特征个体化，而非一概而论。一个反直觉但具有临床洞察力的发现是，既往活产史是CLBR的负向预测因子。这挑战了经产妇更容易受孕的传统观念，突出了EMs作为一种慢性、进展性疾病的本质。这一现象可能与“继发性不孕”、“疾病进展”和“妊娠间隔”有关。EMs在产后仍会进展，持续侵蚀生育潜力。需要IVF/ICSI治疗可能提示疾病已进入更晚期。对于EMs患者，既往活产史不应被视为良好预后指标，而应作为指示疾病发展时间更长的“时间戳”，强调了对有继发性不孕的EMs经产妇进行全面评估的必要性。
该列线图的主要效用在于治疗前咨询，提供CLBR的量化估计以管理患者期望。根据DCA结果，30%的阈值概率是一个合理的基准。对于预测CLBR高于此阈值的患者，可鼓励其进行IVF/ICSI治疗；对于预后低于30%者，则需讨论替代策略，如优化COH方案、考虑重复EST或接受多次取卵周期的可能性。该模型是决策支持工具，需与临床经验和患者具体情况结合使用。
本研究的优势在于首次针对特定人群开发预测模型，遵循TRIPOD指南采用严谨的统计方法（包括三步变量选择和Bootstrap验证），使用CLBR这一更具临床意义的终点，并在训练和验证队列中表现一致。局限性包括回顾性单中心设计可能限制普适性，样本量有待扩大，未纳入遗传多态性、炎症标志物等因素，以及训练集与验证集在基础睾酮和AFC上存在基线不平衡。既往活产史作为负向预测因子的发现需谨慎解读，可能存在选择偏倚或未测量的混杂因素。
未来研究方向包括在独立的多中心队列中进行外部验证，开展前瞻性研究评估其真实世界性能，整合新兴生物标志物和先进分析技术（如机器学习），并将此预测框架扩展至其他OMAs管理策略。
结论
本研究成功开发并验证了首个用于预测OMAs患者EST后IVF/ICSI的CLBR的列线图模型。该模型基于四项临床变量（既往活产史、囊肿直径、COH方案和获卵数），展现出良好的区分度、校准度和临床实用性。值得注意的是，既往活产史被确定为CLBR的负向预测因子，为该人群的生殖结局提供了新的见解。此列线图可作为个性化生育咨询和治疗规划的有用工具，促进临床决策中的医患共同参与。
