《Frontiers in Nutrition》：The effect of melatonin supplementation on lipid profile, oxidative stress, inflammatory marker, and sleep quality in patients with chronic kidney disease: a GRADE assessed meta-analysis
编辑推荐：
本综述系统评价了褪黑素（MLT）对慢性肾病（CKD）患者代谢指标及睡眠质量的影响。分析表明，MLT可轻度升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），降低丙二醛（MDA）水平，并显著改善匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分，但对总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及C反应蛋白（CRP）无显著作用。结果提示MLT在改善CKD患者氧化应激及睡眠障碍方面具有潜力，但其临床意义需更大规模试验验证。
引言
慢性肾病（CKD）是一个全球性的重大健康问题，大约影响全球10-15%的成年人。其发病率随着人口老龄化以及糖尿病、高血压和肥胖症患病率的增加而上升。CKD导致肾功能逐渐下降，并显著增加心血管疾病（CVD）的风险，CVD是CKD患者发病和死亡的主要原因。
血脂异常、持续性炎症和氧化应激是增加心血管风险和促进CKD进展的关键因素。CKD患者常伴有血脂水平异常，包括高甘油三酯（TG）、低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）以及低密度脂蛋白（LDL）颗粒改变，这些都会促进动脉粥样硬化。此外，他们还存在慢性炎症（表现为白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子升高）和氧化应激增加（表现为活性氧增加和抗氧化防御能力降低），这些会损害血管功能、加重肾脏损伤并危害整体健康。许多CKD患者还经历失眠和睡眠质量差等睡眠障碍，这进一步损害了他们的健康和生活质量。
褪黑素（MLT）是由松果体分泌的一种激素，有助于调节昼夜节律和睡眠-觉醒周期。除了调节睡眠，褪黑素还具有抗氧化、抗炎作用以及对心脏的保护益处。鉴于这些特性，MLT显示出治疗CKD相关多种问题的潜力。
一些研究表明，MLT补充剂可能有助于改善CKD患者的睡眠质量和代谢健康，例如可能影响血脂和血糖水平。然而，研究结果不一致且尚无定论，部分原因在于研究方法、剂量、治疗时长和患者差异。因此，需要进行全面的系统评价和荟萃分析，以汇总现有数据，更好地理解褪黑素在CKD管理中的潜在作用。
方法
本系统评价遵循系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）2020指南。
检索策略涵盖Scopus、Cochrane图书馆、PubMed、Web of Science和Embase等数据库，截止至2025年5月30日。纳入标准为随机对照试验（RCT），报告血脂谱、氧化应激标志物（如MDA）、炎症标志物（如CRP）或睡眠质量（如PSQI），干预组接受MLT补充，对照组接受安慰剂或无治疗。排除标准包括非RCT研究、数据报告不充分或联合补充数据的研究。
研究选择和数据提取由两名研究人员独立完成。使用Cochrane偏倚风险评估工具（ROB 2）评估方法学质量，并采用GRADE方法评估证据质量。
统计分析使用Stata 17.0软件，采用DerSimonian-Laird随机效应模型进行荟萃分析。效应量以加权均数差（WMD）及其95%置信区间（CI）表示。异质性使用Cochran Q检验和I2统计量评估。进行了敏感性分析和亚组分析，并使用Begg’s检验评估发表偏倚。
结果
文献筛选与研究特征
初步识别1050篇文章，去除重复后筛选874篇，最终纳入10项RCT（共12个试验组）。这些试验在2013年至2025年间进行，样本量从13到102人不等，治疗持续时间4至24周，MLT补充剂量为3至10毫克/天。试验在伊朗、非洲和伊拉克等国进行。
偏倚风险与证据确定性
使用ROB2工具评估的方法学质量显示，HDL-C的证据质量为高，而TC、TG、LDL-C、MDA、CRP和PSQI等其他结局的证据质量为中等。
MLT对血脂谱的影响
分析显示，与安慰剂相比，MLT补充对TC（WMD = -4.98 mg/dL, 95% CI: -11.28, 12.81, p = 0.122）、TG（WMD = -16.95 mg/dL, 95% CI: -38.68, 4.77, p = 0.126）或LDL-C（WMD = -4.95 mg/dL, 95% CI: -12.11, 2.21, p = 0.175）均无显著影响。然而，MLT补充显著增加了HDL-C水平（WMD = 1.87 mg/dL, 95% CI: 0.24, 3.50, p = 0.025）。年龄、剂量和干预持续时间被确定为异质性的来源，但亚组分析表明结果在统计学上仍无显著性。
MLT对氧化应激和炎症的影响
荟萃分析表明，MLT补充显著降低了MDA水平（WMD = -1.28 μmol/L, 95% CI: -2.50, -0.06, p = 0.039），而CRP未受显著影响（WMD = -0.61 mg/L, 95% CI: -1.58, 0.37, p = 0.224）。亚组分析显示，与安慰剂相比，MLT补充在剂量<5毫克/天和年龄<60岁的参与者中与MDA水平的更显著降低相关。
MLT对睡眠质量的影响
数据合并结果显示，MLT补充对匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）有显著影响（WMD = -3.75, 95% CI: -6.92, -0.57, p = 0.021），表明睡眠质量得到改善。
敏感性分析与发表偏倚
敏感性分析显示对TG、TC和LDL-C的结果没有显著影响，证实了这些结果的稳健性。然而，对于HDL-C、MDA和PSQI，在排除个别研究后，合并效应从统计学显著变为不显著。根据Begg’s检验，未发现TG、TC、LDL-C、HDL-C、CRP、MDA和PSQI存在显著发表偏倚的证据。
讨论
本项针对CKD患者的RCT荟萃分析表明，MLT补充对某些结局提供了一些小的益处。然而，许多血脂和炎症标志物并未显示显著变化。值得注意的是，MLT与HDL-C升高、MDA降低以及睡眠质量改善相关。另一方面，TC、LDL-C、TG和CRP水平没有显著改变。
对血脂谱的影响
MLT补充导致HDL-C出现小幅但有统计学意义的增加（均数差约+1.9 mg/dL）。HDL颗粒通过逆向胆固醇转运以及抗氧化和抗炎机制发挥抗动脉粥样硬化作用，这一发现在普遍存在低HDL-C水平的CKD人群中可能具有相关性。观察到的HDL-C增幅规模不大。重要的是，旨在提高HDL-C水平的药物通常并未导致心血管事件的减少。这表明，虽然褪黑素可能轻微升高HDL-C，但这一变化的临床意义尚不确定。除非伴随HDL功能改善或其他脂质谱的积极变化，否则约2 mg/dL的单独增幅不太可能带来有意义的心血管益处。在汇总分析中，MLT补充对TC、LDL-C或TG水平没有显著影响。这一结果与几项发现短期补充后LDL-C或甘油三酯水平无显著变化的个体研究一致。缺乏效果可能是由于方法学问题，如样本量小、干预周期短，或其他降脂治疗（如许多CKD患者服用的他汀类药物）的干扰。也可能需要更高剂量或更长时间的MLT治疗才能观察到脂质调节效应。考虑到试验间存在相当大的变异性，包括CKD分期、透析状态、基线血脂水平以及合并用药的差异，应谨慎解释这些无效结果。它们并不排除对某些CKD亚群存在潜在益处，这强调了进行更大规模、设计良好且随访时间更长的研究的重要性。
对氧化应激和炎症的影响
本荟萃分析中的炎症结局应在纳入研究范围有限的背景下进行解读。只有CRP在符合条件的RCT中得到一致报告，这限制了我们评估MLT更广泛抗炎作用的能力。MLT补充显著降低了MDA水平，加权均数差约为-1.3单位，p值接近0.04。MDA是脂质过氧化和氧化应激的公认生物标志物。MDA水平的降低表明褪黑素可能在CKD患者中发挥抗氧化作用，这与其作为自由基清除剂的既定作用一致。尽管理论上降低MDA可以保护细胞免受氧化损伤，但观察到的变化幅度不大，与HDL-C的变化相似，尚不确定这种轻微下降是否能转化为显著的临床益处。MLT对MDA的作用也可能具有情境依赖性。在本荟萃分析纳入的试验中，未观察到全身炎症的一般标志物CRP的降低。这表明短期MLT补充并未显著影响CKD患者的炎症状态。由于CKD相关炎症的复杂性和多因素性质，通常需要更有效或更持久的干预措施才能实现显著降低。缺乏降低CRP的效果表明，MLT的抗炎作用（如抑制NF-κB）不足以改变这些研究中循环炎症标志物的水平。总体而言，我们的研究结果表明，褪黑素在降低氧化应激（通过MDA水平显示）方面比在降低全身炎症方面更为可靠。
对睡眠质量的影响
褪黑素补充在睡眠方面产生了有意义的改善，体现在汇总的匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）得分上。具体而言，全球PSQI得分下降了约3.8分，表明主观睡眠质量得到改善。这与褪黑素作为昼夜节律调节剂的既定作用一致：外源性褪黑素促进睡眠开始并减少睡眠潜伏期。CKD患者通常存在褪黑素节律紊乱，部分原因是其身体无法正常清除它。这种紊乱可能导致入睡困难和睡眠质量差。研究表明，在透析患者中，服用褪黑素补充剂可以改善其睡眠时长和质量。更好的睡眠可以提高整体生活质量，并可能对心脏和代谢健康产生积极影响。
临床意义与局限性
虽然观察到的HDL-C和MDA变化具有统计学意义，但其幅度较小，意味着我们在解释这些结果时应保持谨慎。约2 mg/dL的HDL-C增幅远低于标准降脂疗法通常所见的效果，并且单纯提高HDL水平并未一致改善心脏健康结局。类似地，MDA降低约1.3单位表明脂质过氧化减少，但尚不清楚这是否会导致组织氧化损伤的显著减少。虽然MDA是广泛使用的氧化应激标志物，但它并不直接诱发疾病。简而言之，我们的发现指出了初始的生化效应，如HDL轻微升高和MDA降低，但这些效应本身可能无法转化为显著的临床益处。这强调了统计学显著性与真正健康改善之间的区别。要确定这些微小的生物标志物变化是否影响患者健康，必须进行更大规模、更严谨的研究，检查如心脏病发作或肾脏疾病进展等真实健康结局。
我们的研究结果存在一些局限性需谨慎对待。首先，试验涉及不同的患者群体（有些透析，有些未透析）、不同的MLT剂量（每天3至10毫克）和不同的持续时间（4至24周），这造成了临床和统计学异质性。其次，仅纳入10项RCT（12个研究组），大多数样本量小（少于50名参与者），限制了结果的精确性和亚组分析的效力。敏感性测试表明，排除个别研究可能导致一些显著发现（如对HDL-C、MDA和PSQI的影响）消失。第三，随访期普遍较短，无法评估长期结局（如心血管事件或CKD进展）。最后，可能仍存在偏倚，包括未发表的小型阴性研究，以及缺乏个体患者数据来调整基线差异（如他汀使用或CKD严重程度）。
未来研究方向
为填补当前研究空白，未来研究应侧重于进行有足够效力的试验以确认这些结果，并评估临床结局（如心血管事件、CKD进展和死亡率），以及生化标志物。也值得研究不同剂量或给药时间（如晚间 versus 早晨）是否能增强血脂谱、抗氧化效果或睡眠质量。评估HDL颗粒功能（包括胆固醇外流和抗炎能力）以及更广泛的氧化应激标志物，将有助于我们理解MLT的全部抗氧化潜力。研究应专门针对透析和非透析患者，以及老年或更晚期CKD群体进行定制，以更好地识别谁获益最大。同样重要的是，要使用一致的方法来测量血脂水平、氧化应激标志物和睡眠质量（如PSQI），以最大限度地减少变异性，便于不同研究结果的比较。
结论
我们得出结论，虽然MLT补充剂能提高CKD患者的HDL-C水平，降低氧化应激（通过MDA指示），并改善睡眠质量，但它不影响其他血脂或炎症标志物。由于研究间的变异性和小样本量，这些适度益处的临床意义尚不确定。这些发现支持需要进行更大规模、精心设计的研究，以评估褪黑素是否能惠及CKD患者。
