《Frontiers in Oncology》：Distant metastasis risk and prognosis in elderly gastric cancer patients after neoadjuvant chemotherapy and surgery
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本研究针对老年局部进展期胃癌（LAGC）患者新辅助化疗（NAC）后远处转移（DM）风险及预后预测工具缺乏的临床难题，开发并验证了两个新型列线图。首个模型基于896例老年患者数据，识别出N分期、NAC相关不良事件、CA19-9水平等8个独立危险因素，用于预测术后DM风险（AUC达0.847-0.897）。第二个模型针对307例发生DM的患者，确定了CA72-4水平、NAC至手术间隔、肿瘤退缩分级（TRG）等6个独立预后因素，用于评估总生存期（OS）。两个模型均显示出优异的预测精度和临床实用性，为老年胃癌患者的个体化精准管理提供了有力工具。
引言
胃癌（GC）是全球重大的公共卫生负担，其发病率和死亡率在老年人群中尤为突出。流行病学研究显示，胃癌诊断的中位年龄超过70岁，人口老龄化是导致其发病率和死亡率上升的主要驱动力。与年轻患者相比，老年患者更常合并多种疾病、衰弱和营养不良，使得手术和全身治疗的风险获益评估更为复杂。新辅助化疗（NAC）已成为局部进展期胃癌（LAGC）围手术期治疗的基石策略，能够提高R0切除率、实现肿瘤降期并带来生存获益。然而，老年患者对NAC的耐受性和实际生存获益存在显著的异质性。术后远处转移（DM）是胃癌死亡的关键事件，一旦发生，患者总生存期（OS）显著缩短，治疗策略常转为姑息性，临床结局迅速恶化。因此，识别老年胃癌NAC术后发生DM的高危亚组，并对其预后进行个体化评估，具有明确的临床必要性。列线图因其便捷和精确的特点，近年来被广泛用于癌症预后评估。
患者与方法
本研究回顾性纳入了2016年10月至2022年12月期间在江苏省中医院接受NAC后行根治性胃切除术的老年LAGC患者。纳入标准包括：年龄≥70岁；术前病理证实为原发性胃腺癌；临床分期为cT1-2N1-3M0或cT3-4N0-3M0；接受NAC后行根治性胃切除术；具有完整的临床病理资料。最终共纳入896例患者，其中307例（34.26%）发生术后DM。整个队列作为诊断队列用于识别DM危险因素并构建预测列线图。307例DM患者构成预后队列，用于研究预后因素并构建预后列线图。两个队列均按7:3比例随机分为训练集和验证集。
收集的变量涵盖 demographics and comorbidities, neoadjuvant treatment and toxicity, surgery and perioperative details, postoperative complications, preoperative laboratory and tumor markers, postoperative pathology and staging, adjuvant treatment, and outcomes and follow-up。病理反应采用肿瘤退缩分级（TRG）系统评估：0级（完全退缩）、1级（显著退缩）、2级（部分退缩）、3级（无明显退缩）。TRG 0-2定义为NAC获益，TRG 3为无获益。
统计分析使用SPSS和R软件进行。连续预测因子的函数形式使用限制性立方样条（RCS）进行评估。对于诊断队列，采用单因素和多因素logistic回归分析确定DM的独立危险因素，并构建诊断列线图。通过受试者工作特征（ROC）曲线、校准曲线和决策曲线分析（DCA）评估模型性能。对于预后队列，采用单因素和多因素Cox比例风险回归分析确定OS的独立预后因素，并构建预后列线图。通过时间依赖性ROC曲线、校准曲线、DCA以及Kaplan-Meier生存分析评估预后模型的性能。
结果
基线特征与DM发生率
896例老年LAGC患者中，训练集（n=627）和验证集（n=269）的基线特征均衡。平均年龄约为75岁。T3分期最为常见（训练集46.9%，验证集42.8%），N0淋巴结分期占主导（训练集33.5%，验证集37.2%）。SOX方案是最常用的NAC方案。约20%-23%的患者发生≥3级化疗相关不良事件。开腹手术是主要术式，R0切除率在训练集和验证集中分别为88.0%和91.1%。术后并发症发生率分别为31.3%和26.4%。低分化/未分化肿瘤约占60%，印戒细胞成分约占16%-18%。肿瘤退缩分级分布在两组间相似。线性假设检验显示，除中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）外，其他连续变量均近似满足线性关系，NLR按最佳截断值2.2进行分组。
DM的危险因素
多因素logistic回归分析显示，术后DM的独立危险因素包括：更高的N分期、发生NAC相关不良事件、CA19-9水平升高、NLR升高、存在肿瘤结节、切缘阳性（R1）、更高的肿瘤退缩分级（TRG 1/2/3 vs. 0）。而术中化疗和术后辅助化疗是独立的保护因素。
诊断列线图的构建与验证
基于上述9个独立预测因子，构建了诊断列线图。该列线图在训练集和验证集中显示出强大的区分能力，AUC值分别为0.847和0.897。校准曲线显示预测概率与实际观察结果具有良好的一致性。DCA表明该列线图在合理的风险阈值范围内具有正向的临床净获益。
DM患者的预后因素
在307例发生术后DM的患者中，多因素Cox回归分析确定以下为OS的独立不良预后因素：CA72-4水平升高（HR = 1.024）、NLR升高（HR = 1.634）、NAC至手术间隔延长（HR = 1.042）、更高的TRG（TRG 2/3 vs. 0）、切缘阳性（R1）。术后辅助化疗是保护因素（HR = 0.382）。
预后列线图的构建与验证
基于6个独立预后因素构建了Cox列线图。在24、36、60个月的校准曲线显示预测OS概率与实际观察结果高度一致。DCA证实了该列线图在广泛风险阈值范围内具有良好的临床实用性。时间依赖性ROC分析显示，在训练集中24、36、60个月的AUC值分别为0.860、0.847、0.848，在验证集中分别为0.894、0.872、0.881。根据列线图风险评分中位数将患者分为高危和低危组，Kaplan-Meier生存分析显示高危组患者的OS显著差于低危组。
讨论
本研究针对老年LAGC患者NAC术后DM风险及预后的预测需求，开发并验证了两个特异性强的列线图。模型整合了临床易得的变量，包括实验室指标（如NLR、CA19-9、CA72-4）、病理分级（TRG、N分期、切缘状态）、围手术期细节（术中化疗、术后化疗）以及治疗相关毒性（NAC不良事件），体现了多维度的预测思路。
NAC相关不良事件作为DM的独立危险因素，凸显了老年患者治疗耐受性与疗效平衡的重要性。治疗调整（减量、延迟或中止）可能影响对微转移灶的系统控制。NLR在DM风险和OS预测模型中均具显著性，反映了全身炎症和免疫抑制在肿瘤进展中的持续作用。CA19-9与“DM风险”相关，而CA72-4与“DM后OS”相关，提示了肿瘤标志物在不同疾病阶段的预测价值分化。TRG和ypN分期是反映NAC疗效和肿瘤生物学行为的关键指标，其与预后的强相关性符合生物学逻辑。R1切除作为局部微小残留的直接证据，其不良影响在模型中得以确认。
术中腹腔化疗和术后辅助化疗的保护作用，与腹膜复发是胃癌常见失败模式的临床现实相符，尽管其证据等级需前瞻性研究进一步确认。NAC至手术间隔延长作为OS的不良预后因素，提示了“时间毒性”的可能，强调了在个体化反应评估基础上优化手术时机的重要性。
本研究的局限性包括样本量相对有限、缺乏外部验证、未整合分子标志物和影像组学等更广泛的预测因子，以及回顾性设计可能存在的偏倚。未来研究应聚焦于前瞻性验证，并纳入更全面的生物标志物和老年综合评估，以进一步完善预测模型。
结论
本研究成功构建并验证了专门用于老年LAGC患者NAC术后DM风险预测以及DM发生后OS评估的两个列线图模型。这些工具基于常规临床病理数据，具有良好的预测精度和临床实用性，能够实现从术前到术后的早期风险分层和个体化预后评估，为推进老年胃癌患者的精准临床决策提供了创新且实用的解决方案。
