《Frontiers in Neurology》：Impact of gender differences on prognosis in patients with acute cerebral infarction associated with REM-related obstructive sleep apnea: a retrospective cohort study
1 引言
急性脑梗死（ACI）是一种常见且严重的心脑血管疾病，具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点，给患者及家庭带来沉重负担。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种睡眠相关呼吸障碍，其特征是睡眠期间上气道部分或完全塌陷，导致睡眠结构破坏和间歇性低氧血症。快速眼动期相关阻塞性睡眠呼吸暂停（REM-OSA）是OSA的一个重要临床亚型，特指呼吸暂停或低通气事件主要发生在快速眼动（REM）睡眠期。REM-OSA可导致更严重、更持久的低氧血症，并伴有交感神经活性增强。
ACI合并REM-OSA是临床常见现象。研究表明，与非快速眼动期相关阻塞性睡眠呼吸暂停（NREM-OSA）的脑梗死患者相比，REM-OSA患者神经功能恢复和预后更差。REM-OSA影响ACI患者预后的机制是多因素的。脑梗死后氧合血供应不足，受累脑区神经元迅速丢失，而REM睡眠期本身的生理特性（如上气道肌张力降低）会进一步加重呼吸紊乱，形成恶性循环。此外，炎症因子（如中性粒细胞计数升高）的异常表达可能促进血脑屏障破坏、脑水肿和脑损伤，从而进一步影响预后。
既往研究表明，女性卒中患者在危险因素谱、缺血性卒中亚型分布、卒中严重程度和临床结局方面与男性患者存在显著差异。这些性别相关差异可能进一步影响卒中后的功能恢复和长期预后。目前，针对合并REM-OSA的ACI患者的研究仍相对有限，特别是在男女患者预后差异及影响因素方面。性别差异在多种疾病的发生、发展和预后中扮演重要角色，这一现象也可能存在于合并REM-OSA的ACI患者中。
2 材料与方法
2.1 参与者
研究参与者为2024年2月至2025年5月期间在扬州大学附属医院神经内科接受治疗，并在住院期间按照美国睡眠医学会（AASM）标准完成整夜多导睡眠监测（PSG）的急性缺血性卒中患者。急性缺血性卒中的诊断严格遵循《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2018版）》的相关标准，并经头部计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）证实。REM-OSA的定义为REM期呼吸暂停低通气指数（REM-AHI）≥ 5次/小时，非REM期呼吸暂停低通气指数（NREM-AHI）< 5次/小时，且总REM睡眠时间≥30分钟。
2.2 纳入与排除标准
这项回顾性队列研究纳入了2023年2月至2025年2月在扬州大学附属医院神经内科诊断为脑梗死的患者。收集了临床数据以及睡眠中心的主客观睡眠数据。出院后三个月完成随访，收集神经功能评分以评估主要结局。纳入标准包括：年龄≥18岁；根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2018版）》诊断缺血性卒中，并经头部CT或MRI证实；入院后24–48小时内患者病情相对稳定时完成整夜多导睡眠监测（PSG），且获得的睡眠数据符合判读技术质量标准。排除标准包括：已知合并OSA且曾接受过正压通气治疗；PSG显示总REM睡眠时间< 30分钟；有口咽部重建手术史。
2.3 人口统计学与临床数据
研究分析的基线数据包括年龄、性别、体重指数（BMI）、吸烟史、饮酒史和既往病史。血液相关检测指标包括白细胞计数、中性粒细胞计数、甘油三酯水平、总胆固醇水平、血清肌酐水平和糖化血红蛋白水平。
2.4 问卷评估与结局测量
使用Epworth嗜睡量表（ESS）评估患者日间嗜睡程度。使用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估受试者的睡眠质量。使用医院焦虑抑郁量表（HADS）评估非精神病患者的情绪状态（焦虑和抑郁）及其严重程度。
2.5 神经功能评估
美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）是评估卒中严重程度的综合、客观半定量工具，具有预后价值。Barthel指数（BI）用于评估患者入院时的残疾程度及康复后的功能改善情况。改良Rankin量表（mRS）用于评估卒中患者的神经功能恢复情况，在患者出院后3个月随访时进行评估，以反映其短期功能结局。NIHSS和BI评分在出院时评估，以反映急性期和出院时的神经功能缺损和日常生活活动能力水平。mRS评分在出院后3个月随访时评估，以反映短期功能恢复结局。
2.6 多导睡眠监测
所有患者均在扬州大学附属医院睡眠监测中心接受整夜视频多导睡眠监测（vPSG）。PSG监测参数包括：脑电图（EEG）、眼电图（EOG）、肌电图（EMG）、心电图（ECG）、呼吸监测（气流、呼吸努力）、低通气监测（经皮二氧化碳（tcCO2））、血氧饱和度（使用脉搏血氧仪连续监测）和体位监测（同步视频记录）。所有PSG数据均由两名经过培训的睡眠技师根据《AASM睡眠及相关事件判读手册：规则、术语和技术规范（2023年第3版）》独立评分。分析参数包括REM潜伏期、REM-AHI、氧减指数（ODI，定义为睡眠期间血氧饱和度较基线下降≥3%的事件次数）、觉醒指数和呼吸相关觉醒指数等。
2.6.3 统计方法
使用SPSS 27.0软件包进行数据分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（x? ± s）表示，非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M (P25, P75)]表示；组间比较采用独立样本t检验（适用于正态分布数据）。计数资料以[n (%)]表示，组间比较采用卡方（χ2）检验。采用Spearman等级相关分析探讨REM-AHI与其他变量的相关性；采用线性回归模型分析3个月mRS评分与REM-AHI、中性粒细胞、最低血氧饱和度之间的关联，以明确上述变量对3个月mRS评分的影响。同时，也采用线性回归模型分析REM-OSA相关指标与脑梗死预后指标之间的关联。
3 结果
3.1 基线人口统计学与临床特征
本研究共纳入140例ACI合并REM-OSA的患者，均完成了整夜多导睡眠监测。其中男性患者69例，平均年龄58.51 ± 13.53岁；女性患者71例，平均年龄60.83 ± 12.45岁。两组基线数据比较显示，吸烟率存在显著差异（p = 0.006），男性患者的吸烟率显著高于女性患者。除吸烟状况外，两组在教育水平、生活安排、居住地、就业状况、工作类型、医疗保险类型、月收入、用药情况、饮酒、高血压病史、糖尿病史和体重指数方面均无统计学显著差异。
3.2 实验室指标差异
两组实验室指标比较显示，白细胞计数（p = 0.002）和中性粒细胞计数（p = 0.011）存在显著差异，而甘油三酯、总胆固醇、血清肌酐、糖化血红蛋白水平未见显著差异。进一步分析显示，女性患者的白细胞计数和中性粒细胞计数显著高于男性患者。
3.3 睡眠数据差异
患者的多导睡眠图数据显示，两组在总呼吸暂停低通气指数（总AHI）方面无统计学显著差异。然而，在REM相关呼吸事件和氧合指标方面观察到显著差异，特别是在睡眠效率、REM-AHI、氧减指数、最长呼吸暂停时间、最长低通气时间、最低血氧饱和度和呼吸相关觉醒指数方面。相比之下，两组在总睡眠时间、入睡后觉醒时间、睡眠分期比例（N1、N2、N3、REM）、睡眠潜伏期、REM潜伏期和觉醒指数方面均无统计学显著差异。
3.4 神经功能、预后及睡眠相关评分差异
神经功能、预后及睡眠相关量表评分显示，两组在随访NIHSS评分、3个月mRS评分和ESS评分方面存在统计学显著差异。在随访前NIHSS评分、随访前mRS评分、BI、PSQI评分、HADS-A评分或HADS-D评分方面，组间未见显著差异。总体而言，这些发现提示女性患者在随访期间神经功能结局和残疾严重程度存在不利趋势。
3.5 影响因素分析结果
为确定女性患者3个月mRS评分的影响因素，进行了多变量线性回归分析，纳入的变量包括吸烟状况、白细胞计数、中性粒细胞计数、总睡眠时间和呼吸事件相关参数。分析表明，中性粒细胞计数与mRS评分呈正相关（β = 0.258, p = 0.019），表明较高的中性粒细胞水平与女性患者3个月时较差的功能结局相关。REM-AHI也与mRS评分呈正相关（β = 0.325, p = 0.006），表明更频繁的REM相关呼吸暂停低通气事件与更大的残疾程度相关。相比之下，最低血氧饱和度（Nadir SpO2）与mRS评分呈负相关（β = -0.325, p = 0.006），表明较低的最低血氧饱和度与较差的功能结局相关。吸烟状况、白细胞计数、ESS评分、总睡眠时间、睡眠效率、睡眠潜伏期、ODI、最长低通气持续时间、最长呼吸暂停持续时间和呼吸相关觉醒指数与女性患者3个月mRS评分无显著关联（均p > 0.05）。整体模型具有统计学显著性（F = 3.819, p < 0.001），调整后R2为0.344，表明模型具有良好的解释力。
4 讨论
本研究聚焦于ACI合并REM-OSA患者的性别差异，旨在阐明性别对疾病特征和预后的影响。研究发现，女性ACI合并REM-OSA患者预后更差；这些女性患者具有显著更高的白细胞计数和中性粒细胞计数，以及更紊乱的睡眠结构。可能的原因是REM-AHI、最低血氧饱和度和中性粒细胞计数是女性ACI合并REM-OSA患者预后的独立预测因素。
REM-AHI作为一个核心预测因子，其病理学意义源于REM睡眠期独特的生理特征——伴有高度活跃的神经元活动、骨骼肌张力降低和与梦境相关的神经电活动，并且对缺氧和呼吸紊乱的敏感性显著高于其他睡眠阶段。REM-AHI升高诱导REM期特异性异常呼吸节律，直接导致最低血氧饱和度（Nadir SpO2）下降，形成“呼吸紊乱-缺氧损伤”级联效应。对于ACI患者，REM期呼吸异常可通过多种病理机制放大缺血性脑损伤。
作为REM-AHI异常升高的直接病理结果，Nadir SpO2是该人群预后评估的另一个重要独立预测因子。本研究表明，女性ACI患者的Nadir SpO2显著低于男性患者，且与不良预后密切相关；这种差异主要归因于女性REM-AHI升高引起的持续缺氧暴露。
中性粒细胞计数的作用机制也值得深入探讨。中性粒细胞增多症是外周血中性粒细胞数量异常升高的一种病理状态，常见于感染和炎症性疾病等多种病理过程。在ACI患者中，中性粒细胞水平与梗死体积和神经功能缺损程度呈正相关，提示中性粒细胞介导的炎症级联反应可能通过促进血栓形成和加重微循环障碍等途径直接参与ACI的病理生理过程。
本研究结果显示，女性ACI合并REM-OSA患者的白细胞计数和中性粒细胞计数显著高于男性患者。这种差异可能与多种因素有关。从生理学角度看，女性激素水平在月经周期、妊娠和绝经等特殊时期发生显著变化。研究表明，雌激素可在一定程度上调节免疫细胞的活性和增殖，这可能促进白细胞和中性粒细胞的产生增加。此外，绝经对女性免疫系统产生显著影响；绝经后女性更容易感染，这也可能导致白细胞和中性粒细胞计数升高。在病理学方面，REM-OSA患者夜间反复的呼吸暂停和低通气导致机体慢性间歇性缺氧（CIH）。这种CIH状态可诱导机体发生一系列炎症反应，例如诱导炎症相关细胞因子的表达和分泌。这些细胞释放的炎症介质进一步加重血管内皮损伤并促进血栓形成，从而加剧急性脑梗死患者的脑组织损伤。
从具体的睡眠特征来看：在睡眠数据方面，本研究表明女性患者表现出更严重的睡眠结构破坏、更严重的REM期呼吸暂停和更差的氧合状态。在生理结构层面，女性患者的上气道解剖特征与男性不同；其第4至第6代气道管腔面积更小，导致气道阻力增加。这一解剖特征使得女性在REM期更容易发生上气道塌陷，从而诱发呼吸暂停和低通气事件。在临床特征方面，睡眠呼吸暂停的非典型症状在女性中更为常见，并且REM期呼吸暂停事件的分布显著高于NREM期。此外，激素波动对女性睡眠产生显著影响；月经周期不规律的女性更多主诉睡眠困难，这进一步加剧了睡眠结构破坏。
在预后结局的性别差异方面，研究表明，尽管入院时基线神经功能缺损（NIHSS）、残疾水平（mRS）和睡眠障碍评分（PSQI、HADS）无性别差异，但女性患者在3个月随访时表现出显著更高的NIHSS和mRS评分。这表明女性可能具有特定的病理生理修复机制和社会生物学风险特征，导致神经功能恢复延迟和长期残疾加剧；潜在机制可能与睡眠和炎症指标有关。
5 研究结果对临床治疗的启示
本研究的结果为临床诊断和治疗提供了重要指导。建议临床实践中加强对女性ACI患者REM-OSA的筛查。鉴于女性症状不典型，易被漏诊，建议对女性ACI患者常规进行睡眠呼吸监测，以实现早期识别。治疗应根据性别差异实施个体化方案。对于女性患者，在积极管理ACI和REM-OSA的同时，应重点关注炎症反应和激素变化：对于炎症明显者，可酌情给予抗炎治疗，以减轻脑和血管损伤；对于激素水平异常者（如绝经后患者），可在风险评估后考虑激素替代疗法。在康复阶段，需加强对女性患者的管理和指导，通过定期随访和健康教育提高治疗依从性以优化康复结局，同时重视心理健康，及时干预焦虑、抑郁等情绪问题，促进全面康复。
6 研究的独特发现与意义
本研究在ACI合并REM-OSA患者的性别差异和预后因素方面取得了创新性发现。在疾病关联方面，证实了REM-OSA可显著加重ACI病情并影响预后，这与既有研究结论一致。在性别差异方面：尽管OSA总体发病率男性更高，但在ACI合并REM-OSA这一特定人群中，女性患者在睡眠结构破坏严重程度、REM期呼吸暂停严重程度及临床预后方面表现出显著差异。这得益于研究对受试者的严格界定，并纳入了全面的睡眠监测数据和实验室指标进行深入分析。在预后因素方面：除验证了外周血中性粒细胞、血氧饱和度等传统参数的重要性外，研究明确将REM-AHI列为影响女性ACI合并REM-OSA患者预后的独立危险因素。这一成果得益于有针对性地选择研究对象，并运用多元线性回归分析对潜在预后因素进行了系统筛选。
总之，本研究深化了对ACI合并REM-OSA患者病理生理特征及预后机制的认识，特别是揭示了性别特异性差异及新型生物标志物的价值，为临床实施更精准的个体化诊疗策略提供了重要理论基础和针对性参考。
7 研究的局限性
本研究存在若干局限性。首先，相对较小的样本量（n = 140）可能限制了研究结果的代表性和普适性，难以全面捕捉目标人群的整体特征。其次，纳入患者的基线美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分主要集中在轻中度范围内，表明研究人群主要为轻中度急性缺血性卒中（ACI）患者。这可能引入了选择偏倚，并限制了结果向重症卒中患者的推广。
此外，本研究未对缺血性卒中亚型进行进一步分层。鉴于急性缺血性卒中存在明显的异质性，不同的卒中亚型在病因机制、危险因素分布、卒中严重程度和临床结局方面可能有所不同，这可能会影响结果的解释和普适性。既往研究也证实卒中亚型是临床结局的重要决定因素。而且，研究未单独描述或比较研究人群中缺血性卒中亚型的具体分布，这可能限制了对研究结果更深入的解读。
此外，未系统分析缺血性卒中病灶的解剖位置。既往研究表明，特定脑区（如内囊或脑桥）受累，尤其是在吸烟者中，与睡眠相关呼吸障碍的较高患病率或更严重程度相关。因此，卒中拓扑结构可能是影响睡眠呼吸障碍特征和预后的潜在混杂因素。对该因素控制不足可能限制了结果的解释和外部有效性。
另外，由于所有参与者均来自单一中心，研究存在地域局限性，这可能降低研究结果适用于其他人群或地理环境的可能性。睡眠评估基于单次整夜多导睡眠监测，可能受夜间变异性的影响，且可能无法全面反映睡眠呼吸障碍的长期特征。
最后，由于是回顾性设计，研究本身容易受到数据收集中存在的选择偏倚、信息偏倚和未控制混杂因素的影响，这可能影响了结果的准确性。未来的研究应旨在纳入更大的样本量，采用多中心协作设计，增加睡眠监测频率或采用纵向监测方法，并利用前瞻性研究设计来进一步验证和完善本研究的结论。
8 结论与展望
8.1 研究主要结论总结
本研究发现，在ACI合并REM-OSA的患者中，女性预后显著差于男性。REM-AHI、最低血氧饱和度（Nadir SpO2）和中性粒细胞计数是影响女性预后的关键因素，提示睡眠呼吸紊乱、缺氧和炎症反应是女性预后不良的核心机制。因此，临床实践中应优先关注女性患者，以优化预后评估和干预。
8.2 未来研究方向展望
基于本研究的局限性和发现，未来的研究可侧重于以下方面：开展大样本、多中心、跨种族的队列研究，以增强结论的推广性；深入分析性激素-炎症-睡眠呼吸调节轴的分子机制，为精准分型提供靶点；推进针对女性特异性病理表型的随机对照试验，验证靶向干预措施的有效性；建立长期前瞻性预后监测体系，量化长期风险并构建风险分层模型。
