《Frontiers in Oncology》：The risk of radiation necrosis from combined radiotherapy and BRAF inhibitor in lung adenocarcinoma brain metastases: a comprehensive review and future perspectives
编辑推荐：
本综述系统阐述了BRAF-V600E突变肺腺癌脑转移患者接受BRAF抑制剂（BRAFi）与放疗（RT）联合治疗时放射性坏死（RN）的风险机制。文章深入剖析了MAPK通路 paradoxical activation、VEGF信号抑制等分子互作如何加剧血管损伤与神经炎症，并提出通过调整治疗时序（如围放疗期暂停BRAFi）、采用BRAFi/MEKi联合方案及贝伐珠单抗干预等临床策略平衡疗效与安全性。
1 引言
肺腺癌作为非小细胞肺癌（NSCLC）的主要亚型，常由可干预的致癌突变驱动。当EGFR酪氨酸激酶抑制剂（如奥希替尼）产生耐药后，BRAF-V600E突变成为关键耐药机制，促使治疗策略转向达拉非尼联合曲美替尼等靶向方案。约20-40%的晚期NSCLC患者会发生脑转移（BMs），其死亡率高，中位总生存期不足一年。局部放疗（包括立体定向放射外科SRS和全脑放疗WBRT）仍是脑转移治疗的基石，而放疗与靶向药物的联合虽能提升颅内控制率，却显著增加放射性坏死（RN）风险——这是一种以神经炎症、血脑屏障破坏和认知衰退为特征的严重并发症。
2 BRAF抑制剂的分类与作用机制
BRAF抑制剂（BRAFi）通过阻断MAPK/ERK信号通路中突变BRAF激酶（如V600E）的活性，诱导肿瘤细胞凋亡。值得注意的是，第一代BRAFi（如维莫非尼、达拉非尼）在抑制突变BRAF的同时，可能通过促进BRAF野生型（WT）与CRAF的二聚化，引发MAPK通路的“ paradoxical activation（反常激活）”。第二代“paradox breaker”抑制剂（如PLX8394）则设计为不诱导此种激活，而泛RAF抑制剂（如索拉非尼）可靶向所有RAF亚型。
3 放射性组织损伤与血管重塑概述
放射性坏死（RN）是中枢神经系统放疗后数月至数年出现的延迟性并发症，本质是白质局灶性凝固性坏死。其发生源于放疗对血管内皮细胞的直接损伤，引发血脑屏障（BBB）通透性增加、血栓形成及慢性神经炎症。关键分子机制涉及VEGF介导的内皮损伤、cGAS-STING通路驱动的先天免疫激活，以及辐射导致的线粒体功能障碍。小胶质细胞活化后释放IL-6、TNF-α等炎性因子和活性氧（ROS），进一步加剧神经元损伤。
4 BRAFi与放疗联合的RN风险临床证据
临床数据显示，BRAFi与放疗（尤其是SRS）联用会显著提高RN发生率。在黑色素瘤和胶质母细胞瘤研究中，联合治疗后的RN发病率和严重程度均高于单纯放疗。然而，针对非小细胞肺癌（NSCLC）的直接临床证据仍较为有限，突显了该领域的研究空白。
5 BRAFi与放疗诱导RN的协同机制
5.1 MAPK通路调控的放射增敏作用
在BRAF V600E突变肿瘤细胞中，BRAFi通过抑制G2/M期DNA损伤修复 checkpoint，增强辐射杀伤效果。但在BRAF WT细胞（如血管内皮细胞）中，BRAFi可能反常激活MAPK通路，导致HIF-1α稳定化和VEGF过度表达，形成渗漏、结构异常的新生血管，加剧放疗区血管功能障碍。
5.2 血管损伤与缺氧放大
放疗直接破坏内皮细胞，BRAFi则抑制内皮增殖与迁移，阻碍血管修复。二者协同导致微血管稀少化、BBB持续破裂，引发组织慢性缺血与缺氧，进而推动坏死灶扩大。同时，BRAFi通过增加ROS产生并抑制NRF2抗氧化防御，延长氧化应激损伤。
5.3 炎症与免疫介导机制
BRAFi与放疗共同促进损伤相关分子模式（DAMPs）释放，吸引小胶质细胞、巨噬细胞和T细胞浸润，激发“细胞因子风暴”（如TNF-α、IFN-γ）。这些因子进一步破坏BBB，引起血管源性水肿，直接毒害神经元与少突胶质细胞。
5.4 组织修复与药代动力学干扰
BRAFi可能影响星形胶质细胞和小胶质细胞的修复功能，延缓炎症消退。同时，放疗破坏BBB后可能增加脑内BRAFi局部浓度，延长药物在损伤区域的暴露时间，聚焦毒性效应。
6 BRAFi与VEGF信号在放疗中的机制互作
BRAFi在突变肿瘤中抑制ERK通路，降低HIF-1α稳定性与VEGF转录，从而抑制肿瘤血管生成。然而在正常组织中，这种VEGF抑制会阻碍放疗后的血管修复，加剧缺血坏死。另一方面，BRAFi在BRAF WT细胞中的反常激活可能引起VEGF信号紊乱，导致病理性血管生成。
7 RN的临床风险因素、表现与诊断
RN高风险因素包括BRAFi与放疗同期（或3日内序贯）使用、SRS等高单次剂量照射。患者可表现为头痛、认知障碍、神经功能缺损等，晚期出现白质异常与脑萎缩。MRI（如灌注加权成像）与MR光谱等先进影像技术有助于区分RN与肿瘤进展。
8 降低联合毒性及促进血管修复的策略
关键策略包括：在放疗前后3–5天暂停BRAFi给药；采用BRAFi联合MEKi（如达拉非尼+曲美替尼）以降低 paradox 激活；选用分次放疗替代单次SRS；对已发生RN者使用贝伐珠单抗抗VEGF治疗；通过间充质干细胞（MSC）来源的外泌体等新兴手段促进血管再生。
9 结论与展望
BRAFi与放疗联合虽能提升BRAF突变肺腺癌脑转移的肿瘤控制率，但RN风险显著。未来需进一步阐明RN的分子机制，优化治疗时序与剂量个体化，并探索神经保护联合策略，以实现疗效与安全性的平衡。
