《Frontiers in Pharmacology》：Heart failure induced by cancer therapies: focus on targeted agents, mechanisms, risk prediction, and clinical management
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本综述系统阐述了靶向抗癌药物所致心力衰竭（HF）的多面性病理生理机制、风险评估工具（如HFA-ICOS评分）的临床应用与局限、以及基于生物标志物（如肌钙蛋白、NT-proBNP、sST2）和先进影像学参数（如整体纵向应变GLS）的监测策略。文章强调了多学科协作的肿瘤心脏病学（Cardio-Oncology）管理范式，旨在平衡抗肿瘤疗效与长期心血管健康，并展望了基于多组学与人工智能（AI）的个性化风险预测及新型靶向心脏保护策略的未来方向。
癌症治疗，尤其是靶向药物的广泛应用，虽然显著改善了肿瘤患者的预后，却也带来了不容忽视的心血管并发症，其中心力衰竭（HF）是主要的剂量限制性毒性。这篇综述深入探讨了这一领域的最新进展。
引言
靶向癌症疗法通过选择性抑制肿瘤生长和存活所必需的分子通路，彻底改变了肿瘤学的治疗格局。然而，这些进步伴随着显著的心血管并发症，特别是心力衰竭，这已成为临床实践中的一个关键限制因素。肿瘤学与心脏病学的交叉催生了肿瘤心脏病学这一专业领域，专注于癌症治疗相关心血管毒性的预防、检测和管理。
肿瘤靶向治疗诱发心力衰竭的病理生理机制
不同类别靶向药物的心脏毒性机制复杂且多因素参与。HER2靶向疗法（如曲妥珠单抗）主要通过破坏心肌细胞中的ErbB2/ErbB4信号传导发挥心脏毒性作用，该通路对心肌细胞存活、线粒体完整性和抗氧化应激至关重要。
酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）表现出多样化的心脏毒性机制。例如，索拉非尼通过调节巯基丙酮酸硫转移酶/硫化氢通路促进氧化应激和炎症反应；舒尼替尼涉及MAPK信号通路激活，导致心肌细胞凋亡；奥希替尼则通过PDK4介导的线粒体-内质网相互作用引起线粒体钙超载和坏死性凋亡。
此外，新机制不断涌现。恩曲替尼（NTRK抑制剂）可与HMGB1蛋白结合，抑制OTUD5转录，从而抑制MTORC1通路并激活心肌细胞自噬，最终引发凋亡。阿霉素等化疗药物则涉及铁死亡（一种铁依赖性的调节性细胞死亡）等新途径。肿瘤本身也可能通过释放肌苷和次黄嘌呤等因子，使心肌细胞对化疗药物更敏感。环境因素，如持久性污染物8:2氟调聚醇，可通过激活芳香烃受体加剧阿霉素的心脏损伤。
心力衰竭风险评估与预测模型
准确的风险评估对于识别癌症治疗相关心功能不全（CTRCD）高风险患者至关重要。心衰协会-国际肿瘤心脏病学会（HFA-ICOS）风险工具是目前重要的风险评估工具，但其在验证研究中显示出中等的判别能力。
生物标志物在风险预测中价值显著。基线N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）和肌钙蛋白水平升高具有预测价值。新兴标志物如可溶性致癌抑制因子2（sST2）也显示出潜力。影像学参数中，整体纵向应变（GLS）较左心室射血分数（LVEF）能更敏感地检测亚临床心室功能障碍。先进成像模态如心脏磁共振（CMR）和基于机器学习的心电图图像放射组学分析有望提升预测精度。遗传因素同样影响个体对CTRCD的易感性。然而，现有模型仍存在偏倚风险高、外部验证不足等挑战，尤其缺乏针对新型靶向药物的特异性预测工具。
心力衰竭监测与诊断策略
全面的监测结合了生物标志物、影像学技术和功能评估。肌钙蛋白和利钠肽（BNP/NT-proBNP）是心肌损伤和心功能不全的核心监测指标。超声心动图是监测的基石，LVEF是定义心脏毒性的主要参数，但GLS能更早地发现心肌功能变化。心脏磁共振（CMR）可提供更精确的心室功能和组织特征评估。监测频率应个体化，基于患者风险和治疗方案。新型监测方法，如机器学习分析心电图图像、治疗诊断探针等正在探索中。心电图监测对于发现靶向治疗相关的QTc间期延长等电异常至关重要。
心力衰竭预防与管理策略
预防和管理需要基于证据的分层框架。指南支持的标准实践包括：对高危患者在使用蒽环类药物或HER2靶向治疗期间，使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）和/或β受体阻滞剂进行一级预防；对发现的亚临床心肌损伤或明显CTRCD，启动或优化指南指导的药物治疗（GDMT），并决定是否调整抗癌治疗方案。
新兴策略包括沙库巴曲缬沙坦、他汀类药物的潜在心脏保护作用，以及结构化运动计划和特定微量营养素补充等非药物干预，这些需要更多临床证据支持。实验性策略则涵盖从天然产物中发现的具有多靶点保护作用的化合物（如黄芪甲苷、丹参酮IIA）、基因编辑技术、先进的纳米药物递送系统等，为未来提供可能的方向。管理的关键是肿瘤科与心脏科的紧密协作，平衡抗肿瘤疗效与心血管安全。
新兴治疗策略与未来展望
肿瘤心脏病学的未来聚焦于精准风险分层、靶向心脏保护和智能药物递送系统。通过整合多组学（基因组学、蛋白质组学、代谢组学）数据和人工智能（AI）进行精准风险分层，实现动态、个性化的预测。针对特定分子通路（如抑制铁死亡、焦亡）开发靶向心脏保护剂，或利用来自天然产物的化合物作为辅助药物。通过脂质体、白蛋白结合纳米粒、肿瘤微环境响应性前药等智能药物递送系统，提高肿瘤靶向性，减少心脏暴露，从根本上降低心脏毒性。这些方向的协同发展，旨在构建一个集预防-监测-治疗于一体的个性化管理系统。
结论与展望
癌症治疗相关心力衰竭的管理已取得长足进步。通过理解药物特异性机制、制定结构化风险评估和监测方案、实施基于证据的心脏保护策略，特别是多学科肿瘤心脏病学项目的建立，使得在有效抗癌治疗的同时保障心血管健康成为可能。未来方向在于利用多组学和AI实现精准管理、开发靶向心脏保护剂、以及推进增强肿瘤特异性的药物递送系统，最终确保癌症生存率的提高与长期心血管健康的维护同步实现。
