《Journal of Biological Chemistry》：Biosynthetic and genetic pathways related to sialic acid metabolism
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本综述系统梳理了唾液酸（Sia）代谢通路及其相关遗传性疾病机制，聚焦于GNE、NANS、CMAS、SLC35A1等关键基因突变导致的脑功能异常、肌肉病变和血小板障碍等组织特异性临床表现，深入探讨了唾液酸化修饰在神经发育、肌肉稳态及血小板清除中的核心作用，为相关先天性糖基化疾病（CDG）的精准诊疗提供了新的理论视角。
唾液酸代谢与人类疾病机制探秘
唾液酸（Sia）作为九碳单糖家族统称，广泛存在于糖缀合物末端，通过动态唾液酸化修饰调控细胞粘附、免疫应答及神经可塑性等生命过程。其代谢通路始于胞质内葡萄糖转化，经GNE（UDP-N-乙酰葡糖胺-2-表构酶/N-乙酰甘露糖胺激酶）双功能酶催化生成ManNAc-6-P，再通过NANS（N-乙酰神经氨酸合酶）合成Neu5Ac-9-P，最终经CMAS激活为CMP-Neu5Ac进入高尔基体参与糖缀合物修饰。该通路的精细调控失衡可引发多种组织特异性遗传病。
大脑中的唾液酸代谢紊乱
神经系统中Sia尤以脑苷脂和聚唾液酸（polySia）形式富集，后者通过ST8Sia-II/IV介导的NCAM修饰调控神经突触可塑性。遗传缺陷如NANS-CDG（OMIM605202）患者因NANS基因突变导致Neu5Ac合成受阻，出现智力障碍、骨骼发育异常；而GNE唾液酸尿症因GNE变构位点突变引发反馈抑制失效，致游离Sia尿液大量排泄并伴随神经发育迟缓。值得注意的是，患者脑脊液中ManNAc水平与临床严重度正相关，提示其可作为潜在生物标志物。
肌肉病变的唾液酸机制
GNE肌病（OMIM605820）以进行性远端肌无力为特征，其病理机制与肌纤维α-抗肌萎缩蛋白糖基化缺陷密切相关。研究发现GNE激酶结构域突变（如p.Val603Leu）可特异性影响血小板唾液酸化，而肌肉中唾液酸转移酶ST3Gal3/5缺陷则直接导致肌细胞分化异常。动物模型中，Cmah-/-小鼠因缺乏Neu5Gc合成能力，呈现更接近人类的疾病表型，为治疗策略优化提供新思路。
血小板清除的唾液酸调控网络
血小板表面GPIbα等糖蛋白的唾液酸化水平直接调控其循环寿命。SLC35A1-CDG患者因CMP-Sia转运体缺陷导致血小板α2,3-连锁唾液酸化缺失，易被肝细胞Ashwell-Morell受体识别清除。类似地，GNE相关性血小板减少症中，激酶结构域突变（如p.Pro735Arg）可通过影响CDP-核糖醇转运，引发巨血小板症和血小板成熟障碍。
治疗策略与未来展望
当前治疗手段包括Neu5Ac补充疗法（如Ace-ER缓释制剂）、ManNAc前体治疗及基因治疗等。值得注意的是，6’-唾液乳糖在动物模型中显示可通过延长半衰期改善肌肉表型，而等位基因特异性沉默技术为显性遗传病提供新方向。未来需建立更可靠的人类iPSC疾病模型，结合单细胞糖组学技术解析组织特异性唾液酸化图谱，推动精准治疗策略发展。
